Lieková a herbálna hepatotoxicita: prehľad klinických klasifikácií


Drug and herbal hepatotoxicity: an overview of clinical classifications

Drug induced liver injury (DILI) is often underdiagnosed disease with increasing incidence. In developed countries it belongs to the leading causes of acute liver failure. Risk groups are women and persons older than 60 years. The work summarizes the up to date information on diagnosis and mostly used classifications on DILI. It is quite often and serious complication of medicament therapy. DILI belongs to the most often cause of acute hepatic failure in the old age in developed countries. Diagnostic procedure includes medical history (time correlation with drug intake), clinical symptoms and blood tests. Laboratory tests may be helpful to specify immunopathogenetic origin, but negative results does not exclude diagnosis. The exclusion of other possible etiological factors is the crucial condition of diagnosis statement.

Key words:
DILI/drug induced liver toxicity – DILIn network – RUCAM classification


Autoři: Mária Szántová;  Jozef Sedlačko;  Martina Jakabovičová
Působiště autorů: III. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, Bratislava
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2018; 64(4): 384-393
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Lieková hepatotoxicita (LHT) je dnes často podhodnotenou chorobnou jednotkou s významne narastajúcim výskytom. V ekonomicky rozvinutých krajinách patrí medzi najčastejšie príčiny akútneho hepatálneho zlyhania. Najviac ohrozenou skupinou sú ženy a osoby staršie ako 50 rokov. Práca sumarizuje diagnostiku a najčastejšie klasifikácie pri hodnotení liekovej hepatotoxicity (LHT) s dôrazom na inovovanú RUCAM klasifikáciu predstavujúcu zlatý štandard v diagnostike. Základný pilier diagnostiky LHT sa opiera o dôslednú liekovú anamnézu (časový súvis s podaním lieku), klinický a laboratórny obraz hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia s kvantifikáciou jednotlivých položiek vrátane diferenciálno-diagnostického vylúčenia iných chorôb pečene. Laboratórne testy na dôkaz imunopatologickej genézy LHT môžu napomôcť diagnóze, ich negativita však LHT nevylučuje. Určenie diagnózy vyžaduje vylúčiť všetky ostatné možné etiologické faktory.

Kľúčové slová:
DILIn network – LHT/lieková hepatotoxicita – RUCAM klasifikácia

Úvod

Lieková hepatotoxicita (LHT) je pomerne častou a nezriedka závažnou komplikáciou medikamentóznej liečby. Ešte stále je podhodnotenou chorobnou jednotkou, avšak s významne narastajúcim výskytom. Vo vyspelých západných krajinách (USA, Švédsko) je LHT najčastejšou príčinou akútneho zlyhania pečene. Vzhľadom na rozmanitú etiopatogenézu ako i klinickú manifestáciu zahŕňa široké spektrum klinických stavov a ochorení pečene, ktorých spoločným menovateľom je etiopatogenetický vzťah k podávanému lieku. Z výsledkov klinických databáz (DILI network, švédska, francúzska, španielska, islandská a pod) za posledné desaťročie je evidentné, že incidencia LHT významne vzrastá. Podľa súčasných literárnych údajov stúpla z 1–10/100 000 na 14–24/100 000 [1,2]. Počas hospitalizácie toto riziko vzrastá na 1/100 pacientov na interných oddeleniach.

Definícia

Lieková hepatotoxicita (LHT, tiež DILI – drug induced liver injury) je definovaná ako poškodenie pečene spôsobené liekmi, bylinami alebo inými xenobiotikami, príp. výživovými doplnkami (HILI – herbal induced liver injury), ktoré vedie k abnormalitám pečeňových testov alebo k pečeňovej dysfunkcii po vylúčení inej etiológie. Podľa definície z roku 1990 boli za prahové hodnoty považované: zvýšenie transamináz (buď AST alebo ALT) alebo bilirubínu alebo ALP > 2 HHN (horná hranica normy) [3]. Keďže vyššie hodnoty aminotransferáz sa vyskytovali u viac ako 20 % liekov, prahové hodnoty AST a ALT boli v neskorších klasifikáciách posunuté na hranicu 5-krát HHN. Súčasne platná definícia zahŕňa zvýšenie ALT alebo AST > 5-krát HHN bez prítomnosti príznakov, alebo vzostup alkalickej fosfatázy > 2-krát HHN alebo zvýšenie hladiny bilirubínu > 2-krát HHN spolu s akoukoľvek eleváciou ALT, AST. V prípade prítomných symptómov postačujú hodnoty AST alebo ALT < 5-krát HHN pre diagnózu LHT [4].

Etiopatogenéza a rizikové faktory

Z hľadiska vyvolávajúcich faktorov pozorujeme historicko-geograficky určité rozdiely, ktoré s pribúdajúcim časom strácajú na intenzite. Kým v USA a západnej Európe dominujú antibiotiká, antiepileptiká a psychofarmaká, v Ázii prevažujú bylinné produkty a výživové doplnky [5,6]. Jedným z najvážnejších rizikových faktorov je polyfarmácia s rizikom liekových interakcií, ktorá dosahuje najvyššiu mieru u osôb nad 60 rokov. Na základe metaaanalýzy liekových interakcií u hospitalizovaných pacientov sa zistilo 0,3 fatálnych nežiaducich reakcií na 100 pacientov a 6,7 závažných nežiaducich reakcií na 100 pacientov [7]. Podľa odhadov nežiadúce účinky liekov vedú v USA k smrti 100 000 osôb ročne [8]. To stavia nežiadúce účinky liekov na 4.–6. miesto v príčinách mortality [9].

Podľa mechanizmu poškodenia rozdeľujeme lieky/toxíny na 2 skupiny:

  • predpovedateľnou (obligatórnou, priamou) hepatotoxicitou (HT) – poškodenie je závislé od dávky, manifestuje sa zvyčajne v priebehu niekoľkých dní
  • nepredpovedateľnou (fakultatívnou) HT, ktorá vzniká u predisponovaných jedincov (napr. špecifické varianty génov, alergia, komorbidita, malnutrícia, alterácia imunitného statusu, lieková interakcia) a poškodenie nie je priamo závislé od podanej dávky a časový odstup môže kolísať od 1–8 týždňov až po 1 rok

Etiopatogenetické mechanizmy sú prevažne toxického (poškodenie vyvolané liekom alebo jeho metabolitmi) alebo imunopatologického charakteru (najčastejšie alergia, autoimunita).

Poškodenie spôsobuje buď samotný liek priamo alebo prostredníctvom metabolitov vznikajúcich pri biotransformácii v pečeni. Hlavné mechanizmy poškodenia sú: vyčerpanie redukovaného glutatiónu; kovalentná väzba na proteíny, lipidy alebo nukleové kyseliny, alebo indukcia peroxidácie lipidov. Dôsledkom je buď priame poškodenie štruktúry a funkcie základných bunkových organel (mitochondrie, endoplazmatické retikulum, cytoskelet, mikrotubuly, jadro) alebo nepriame (prostredníctvom aktivácie a inhibície signálnych kináz, transkripčných faktorov či gén-expresných profilov) [10]. Výsledný intracelulárny stres vedie k bunkovej smrti (apoptóze) alebo k edému a nekróze bunky [11]. Smrť hepatocytov je hlavný faktor, ktorý vedie k poškodeniu pečene. Cieľom poškodenia môžu byť aj iné bunky, ktoré tvoria súčasť pečene, napr. sinusoidálne endotelové bunky, bunky žlčovodov a pod.

Mechanizmus imunitou spostredkovanej cytotoxicity nie je celkom objasnený. Predpokladá sa efekt prostredníctvom hapténov. Metabolit lieku metabolizovaný cytochrómom P450 funguje ako haptén, t. j. je schopný väzby na pečeňové bielkoviny, čím zmení samotný proteín, ktorý imunitným systémom rozpoznaný ako cudzí vyvolá autoimunitne podmienený útok na hepatocelulárne zložky.

Faktory ovplyvňujúce patogenézu LHT

Výsledný efekt LHT vznikne kombináciou exogénnych a endogénnych faktorov (tab. 1). Samotný liek (t. j. typ lieku, dávka a dĺžka podávania) vyvolá HT pri spolupôsobení endogénnych a exogénnych faktorov. Najčastejšie sú LHT postihnuté ženy, osoby staršie ako 55 rokov, s polyfarmáciou, nadváhou alebo obezitou a nadmernou konzumáciou alkoholu. Chronická konzumácia alkoholu zvyšuje náchylnosť k LHT pri niektorých liečivách [12]. Značná časť odborníkov sa dnes zhoduje, že určité genetické odchýlky sú pravdepodobne najväčším rizikovým faktorom vzniku LHT [13]. Ide o asociáciu s určitými typmi HLA antigénov (napr. HLA-DRB1, HLA-DQA1* 0201 a pod) [14].

Tab. 1. Endogénne a exogénne faktory modulujúce vznik LHT
Endogénne a exogénne faktory modulujúce vznik LHT

Klinický obraz

Klinická manifestácia LHT je veľmi rozmanitá a variabilná. Môže varírovať od asymptomatickej elevácie pečeňových enzýmov až po fulminantné pečenové zlyhanie. Niektoré lieky spôsobujú jeden typ poškodenia, iné môžu spôsobiť viaceré typy. Stanovenie diagnózy LHT nie je jednoduché. Klinický obraz a laboratórny nález závisia od etiopatogenézy (toxická, imunopatologická) a typu poškodenia pečene (hepatocelulárny, cholestatický, zmiešaný).

Hepatocelulárna LHT sa podľa závažnosti môže prejaviť ako:

  • asymptomatická – izolované zvýšenie hodnôt aminotranferáz, cholestatických enzýmov (ALT, AST, ALP, GMT) alebo bilirubínu bez klinických príznakov
  • anikterická akútna hepatitída: nauzea, vracanie, nechutenstvo, slabosť, malátnosť, bolesti brucha pod pravým rebrovým oblúkom, zvýšená teplota, hepatomegália a splenomegália; významné zvýšenie laboratórnych parametrov – prekračujúce dvoj-násobok a viac-násobok hornej hranice referenčného rozmedzia
  • ikterická hepatitída – významný vzostup laboratórnych parametrov, ikterus
  • fulminantná hepatitída, resp. fulminantné zlyhanie pečene

Cholestatická LHT má tendenciu pretrvávať pomerne dlho aj po vysadení lieku, čo pravdepodobne súvisí s tým, že regenerácia cholangiocytov trvá dlhšie než u hepatocytov [11]. Pacienti s cholestatickým alebo zmiešaným typom poškodenia majú častejšie tendenciu prejsť do chronického ochorenia v porovnaní s hepatocelulárnou LHT. Podľa španielskych autorov u 5,7 % pacientov vzniká chronická LHT [15]. Závažnejší priebeh akútnej cholestatickej hepatitídy sa môže prejaviť pruritom, ikterom, hypo­cholickou stolicou a tmavým močom. V laboratórnom obraze je typické zvýšenie ALP, GMT a bilirubínu (prípadne žlčových kyselín). Ultrasonografia ani ERCP nevykazujú morfologické zmeny vývodných žlčových ciest. Pri zmiešanej LHT sa kombinujú príznaky hepatitického a cholestatického syndrómu.

Akútna LHT prebieha najčastejšie pod obrazom akútnej hepatitídy, menej často pod obrazom steatózy (nealkoholovej), steatohepatitídy, granulomatóznej hepatitídy, „čistej“ akútnej cholestázy (bez príznakov hepatitídy), zriedka cholangiolitídy a cholangitídy. Kým toxickú hepatitídu charakterizujú príznaky akútneho poškodenia pečene (hepatitický, prípadne pridružený cholestatický syndróm), imunoalergická hepatitída môže prebiehať pod obrazom syndrómu hypersenzitivity (horúčka, polyartritída, exantém, eozinofília atď).

Subakútna a chronická LHT sa prejavuje v rôznych formách s odlišným klinickým obrazom v dôsledku dlhodobého podávania lieku s nerozpoznaným hepatotoxickým účinkom alebo pri protrahovanom priebehu akútne vzniknutého ochorenia. Prebieha najčastejšie pod obrazom subakútnej alebo chronickej hepatitídy, protrahovanej alebo chronickej cholestázy, steatózy, fosfolipidózy alebo steatohepatitídy. Môže sa manifestovať formou rozličných vaskulárnych lézií, napr. perisinusoidálna fibróza, peliosis hepatis (drobné roztrúsené intraparenchýmové hematómy), veno-okluzívna choroba, Buddovho-Chiariho syndróm, hepatoportálna skleróza a pod. Chronická LHT môže viesť aj ku vzniku benígnych alebo malígnych tumorov pečene (napr. fokálna nodulárna hyperplázia, hepatocelulárny adenóm, karcinóm, angiosarkóm, cholangiosarkóm a iné).

Klasifikácia hepatotoxicity

Existuje niekoľko rýchlych klinických klasifikácií LHT: podľa priebehu, etiológie alebo laboratórneho syndrómu.

Klasifikácia LHT podľa priebehu:

  • akútne (+ fulminantné) trvá dni až týždne, avšak vždy < 3 mesiace
  • subakútne trvá týždne až mesiace
  • chronické trvá > ako 3 mesiace

Klasifikácia LHT podľa etiológie:

  • očakávateľná (obligatórna toxicita lieku alebo jeho metabolitov) – súvisí s dávkou lieku
  • neočakávateľná (idiosynkratická reakcia, fakultatívna toxicita) – nesúvisí s dávkou lieku

Klasifikácia LHT podľa laboratórnych parametrov (tab. 2):

  • cytolytický typ – ALT > 2-krát HHN alebo ALT/ALP > 5
  • cholestatický typ – ALP > 2-krát HHN alebo ALT/ALP < 2
  • zmiešaný typ – ALT aj ALP > 2-krát HHN alebo 2 < ALT/ALP < 5

Tab. 2. Klinické formy liekovej hepatotoxicity (podľa CIOMS/RUCAM kritérií)
Klinické formy liekovej hepatotoxicity (podľa CIOMS/RUCAM kritérií)
R – (ratio) pomer ALT/ALP

Diagnostika

Časové kritéria

Diagnóza LHT je pomerne náročná a zložitá, lebo je založená na vylúčení všetkých ostatných možných etiologických faktorov. Klinický obraz sa spravidla nelíši od ochorení pečene inej etiológie. Uvažovať o možnosti LHT je spravidla potrebné pri každom nepoznanom ochorení pečene v rámci prvotnej diferenciálnej diagnostiky. Stanovenie diagnózy LHT sa opiera o starostlivú anamnézu, ktorá sa zameriava na zistenie a dôkladné zdokumentovanie časovej súvislosti (časové kritériá) medzi podaním lieku a vznikom poškodenia pečene (tab. 3), resp. ústupom príznakov ochorenia po vysadení lieku.

Tab. 3. Akútna lieková hepatotoxicita – časové (chronologické) kritériá. Parížsky konsenzus, 1989. Upravené podľa [3]
Akútna lieková hepatotoxicita – časové (chronologické) kritériá. Parížsky konsenzus, 1989. Upravené podľa [3]

Diagnostické kritéria

Diagnostické kritéria podľa typu LHT vychádzajú z Parížskych kritérií kauzality z roku 1985, publikovaných v roku 1993 (tab. 3) [3].

Pri hepatocelulárnom type LHT po vysadení lieku:

  • pokles ALT ≥ 50 % v priebehu 8 dní – vzťah veľmi pravdepodobný
  • pokles ALT ≥ 50 % >v priebehu 30 dní – vzťah pravdepodobný
  • iné zmeny v hodnote ALT – vzťah nepravdepodobný

Pri cholestatickom type LHT po vysadení lieku:

  • pokles ALP a celkového bilirubínu aspoň > 50 % v priebehu 6 mesiacov – vzťah pravdepodobný
  • pokles ALP a celkového bilirubínu < 50 % v priebehu 6 mesiacov – vzťah stredne pravdepodobný
  • hodnoty ALP a celkového bilirubínu sú rovnaké alebo vyššie – vzťah nepravdepodobný

Hodnotenie kauzality

Jednou z najnáročnejších otázok LHT je hodnotenie kauzality. V literatúre sú popísané 3 prístupy určenia kauzality. Najstarší prístup predstavuje tzv. pozitívna provokácia, považovaná podľa Kochových postulátov za zlatý štandard, ktorá je v dnešnej dobe z etických dôvodov absolútne neprípustná. Druhá metóda, ad hoc prístup, nemá pevné pravidlá. Treťou najrozšírenejšou metódou je „Roussel Uclaf Causality Method“ – RUCAM klasifikácia z roku 1993 [3,6].

Historicky prvá štandardizovaná stupnica LHT – NADRPS (The Naranjo Adverse Drug Reactions Probality Scale) bola navrhnutá v roku 1981 za účelom posudzovania nežiaducich účinkov liekov [16]. Bola široko používaná pre svoju jednoduchosť, jej nevýhodou bola nízka senzitivita [17].

RUCAM klasifikácia bola publikovaná v roku 1993 a vychádzala zo základov predchádzajúcej klasifikácie CIOMS založenej na hodnotení kauzality (CAM – causality assessment method), ktorej základy položil Medzinárodný konsenzus o definícii LHT (Paríž 1989). V čase vzniku išlo o prvú klasifikáciu založenú na hodnotení kauzality, dodnes sa považuje za najprecíznejšiu klasifikáciu LHT. Predstavuje štandardizovanú skórovaciu metódu v diagnostike LHT so semikvantitatívnym hodnotením kauzality prostredníctvom priradenia bodov v jednotlivých doménach (tab. 4). Poskytuje objektívne a konzistentné hodnotenie s 86% senzitivitou a 89% špecificitou pri 93% pozitívnej a 78% negatívnej prediktívnej hodnote [3]. Celkové skóre pôvodnej RUCAM sa pohybovalo v rozmedzí od -5 do +14 bodov, v súčasnej aktualizácii je rozsah širší od -9 do +14 bodov. Na základe konečného výsledku kauzálny vzťah medzi „škodlivou látkou“ a poškodením pečene hodnotíme ako vysoko pravdepodobný (≥ 9), pravdepodobný (6–8), možný (3–5), nepravdepodobný (1–2) alebo bez súvisu s podávaným preparátom (< 0). Pôvodná RUCAM klasifikácia však mala niekoľko limitácií.

Tab. 4. Pôvodná CIOMS/RUCAM stupnica (1993)
Pôvodná CIOMS/RUCAM stupnica (1993)

Inovovaná RUCAM klasifikácia (2016) odstránila mnohé nedostatky a vyplnila medzery pôvodnej RUCAM klasifikácie (tab. 5). Nová RUCAM rozlišuje liekovú HT (DILI) a herbálnu toxicitu (HILI) a rozlišuje typ LHT (môže sa zmeniť v priebehu ochorenia). Inovácia priniesla presne definované sledovanie dynamiky enzýmov po vysadení lieku, taktiež doplnila posúdenie veku pacienta, špecifikovala exaktne dávku alkoholu a frekvenciu pitia a určila jasné smernice pre konkomitantnú liečbu. Zároveň vylučuje skórovacím systémom iné možnosti ochorenia pečene (EBV, CMV, HSV, HZV, HAV, HBV, HCV, HEV, ultrasonografia abdomenu a Dopplerovo vyšetrenie portálneho systému) a definuje neúmyselnú reexpozíciu lieku. Uvedené nedostatky mohli v konečnom dôsledku viesť k rozdielnym interpretáciam výsledkov [18,19]. Vek je rizikovým faktorom LHT, podľa niektorých štúdií je vyšší vek častejšie asociovaný s cholestatickou LHT, zatiaľ čo mladšie vekové skupiny majú tendenciu k hepatocelulárnej LHT [20]. Inovovaná RUCAM zároveň redukovala interindividuálnu a intraindividuálnu variabilitu [21]. Je možné ju využiť v medzinárodných štúdiách vzhľadom na vysokú mieru validity.

Tab. 5. Inovovaná RUCAM stupnica (2016). Upravené podľa [21]
Inovovaná RUCAM stupnica (2016). Upravené podľa [21]
AIH – autoimunitná hepatitída PBC – primárna biliárna cholangitída PL – protilátky PSC – primárna sklerotizujúca cholangitída št. j. – štandardná jednotka alkoholu

Stupnica M&V (Maria a Victorino, 1997) zjednodušila používanie RUCAM, pretože použila len 5 hodnotiacich kritérií. Iniciačná štúdia zistila až 84% zhodu medzi stupnicou a odbornými stanoviskami [22]. Jej limitujúcim faktorom je dôkaz kauzálnej príčinnosti až po vykonaní pozitívnej provokácie, čo naráža na etické aspekty a v dnešnej dobe je takáto provokácia absolútne zakázaná [15]. Skutočnosť, že veľa registrovaných liekov nemá vôbec zdokumentovaný potenciál hepatotoxicity, limituje adekvátne hodnotenie LHT. Ďalšou limitáciou bolo často falošne negatívne hodnotenie cholestatickej LHT, keďže tento typ HT stupnica nezahŕňala [23].

V Japonsku navrhnutá klasifikácia Digestive Disease Week Japan (DDW-J; 2003) bola tiež odvodená od RUCAM klasifikácie s určitými modifikáciami [24]. Podľa niektorých autorov poskytuje lepšiu diagnostiku v porovnaní s pôvodnou RUCAM stupnicou [25]. Jej nevýhodou je, že zahŕňa in vitro stimulačný test lymfocytov (DLST) ako jedno z hodnotiacich kritérií, ktorého dostupnosť už aj v minulosti výrazne limitovala jej použitie v bežnej klinickej praxi. Testy in vitro využívajúce lymfocyty z periférnej krvi už v dnešnej dobe nemajú žiadny význam z hľadiska klinickej praxe. Porovnanie jednotlivých klasifikácií s ich výsledným hodnotením je zhrnuté v tab. 6.

Tab. 6. Porovnanie klasifikácií LHT
Porovnanie klasifikácií LHT
CIOMS – Council for International Organizations of Medical Sciences DDW-J – CIOMS/RUCAM scale in Digestive Disease Week Japan, 2004 DLST – liekový test lymfocyty stimulujúci M&V – Maria and Victorino Scale NADRPS – The Naranjo Adverse Drug Reactions Probability Scale RUCAM – Roussel Uclaf Causality Assessment Method

V USA vznikla v roku 2004 sieť DILIN (drug induced liver injury network) s centrálnou evidenciou LHT zúčastnených centier. Každý prípad LHT je posudzovaný 2 nezávislými hepatológmi, 3. hodnotiaci pochádza zo zaraďovacieho centra a osobne pozná pacienta. Odborníci majú k dispozícii 2–3 týždne na posúdenie a priradenie skóre, posudky sa zadávajú online. Jedenkrát mesačne sa koná telekonferencia za účasti 15–25 hepatológov, počas ktorej sa prezentujú pacienti, u ktorých sa nedosiahol konsenzus 3 posudzovateľmi pomocou emailov. Výsledné skóre hodnotenia je uvedené v tab. 8. Porovnanie výsledkov niektorých funkčných registrov LHT zhŕňa tab. 7 [1].

Tab. 7. Dokumentovaná hepatotoxicita v niektorých krajinách na základe funkčných registrov
Dokumentovaná hepatotoxicita v niektorých krajinách na základe funkčných registrov
anti TB – antituberkulózne CNS – centrálny nervový systém GI – gastrointestinálne NSAID – nesteroidné antireumatiká/non steroidal antiinflammatory drugs

Tab. 8. Parametre LHT v DILIn a výsledné skóre kauzality
Parametre LHT v DILIn a výsledné skóre kauzality

Špecifické testy by sa mali vykonať aj vtedy, ak máme silné podozrenie pre LHT. Provokácia s potencionálne toxickým liekom za účelom stanovenia diagnózy bola jednou z diagnostických metód v CIOMS/RUCAM kritériách, čo už dnes z etického hľadiska nie je prípustné [26]. V ojedinelých prípadoch sa však môže vyskytnúť neúmyselná opakovaná expozícia pacienta toxickému lieku. Alternatívnym spôsobom stanovenia diagnózy LHT a identifikácie jediného kauzálneho lieku sú ďalšie laboratórne in vitro testy. Liekový lymfocyty stimulujúci test (drug lymphocyte stimulation test – DLST) je jednou z najčastejšie používaných metód, najviac v Japonsku, kde je súčasťou DDW-J stupnice. Lymfocyty z periférnej krvi pacientov sú inkubované s rôznymi koncentráciami podozrivého lieku. Proliferatívna odpoveď lymfocytov sa hodnotí sledovaním vychytávania H tymidínu [24]. Špecifita DLST sa pohybuje len okolo 50 %, reakcia lymfocytov na podozrivý liek nemusí nutne súvisieť s poškodením pečene. Na Slovensku sa v nedávnej minulosti používal jeho predchodca – test blastickej transformácie lymfocytov (LTT). Ďalšou možnosťou je test migrácie leukocytov (LMT), ktorý je výpovednejší v porovnaní s DLST. Uvedené testy môžu byť pomôckou v stanovení diagnózy LHT a pri identifikácii kauzálneho liečiva, metodicky sú však pomerne náročné a ich výpovedná hodnota je veľmi nízka. Spoľahlivý laboratórny test na jednoznačné potvrdenie kauzality vzťahu podávaného lieku a prítomného ochorenia pečene dnes nemáme k dispozícii. V dnešnej dobe v našich podmienkach in vitro testy využívajúce lymfocyty z periférnej krvi nemajú žiadny praktický význam v diagnostike LHT.

Histologické vyšetrenie pečene sa odporúča podľa FDA pri úvahe o autoimúnnej hepatitíde, ak dôjde ku vzostupu aminotransferáz napriek vysadeniu lieku, ak ALT neklesne o viac ako 50 % do 30–60 dní pri hepatitickej LHT od jej zistenia, alebo ak ALP neklesne o viac ako 50 % do 180 dní pri cholestatickej LHT a v prípade, že biochemické abnormality pretrvávajú viac ako 180 dní [12].

Klinické odporúčania pre LHT

LHT má široké spektrum prejavov od asymptomatických miernych biochemických abnormalít až po ťažkú ikterickú hepatitídu. Vo väčšine prípadov LHT sa očakáva zlepšenie po vysadení podozrivého lieku. Na druhej strane sa vyskytujú pacienti, u ktorých dôjde k zlepšeniu funkcie pečene i bez vysadenia suspektného lieku zrejme dôsledkom adaptačných mechanizmov. Preto je potrebné starostlivo posúdiť, či podozrivý liek je nutné vysadiť s prihliadnutím na jeho význam a indikáciu, t. j. zváženie cost/benefit.

FDA navrhla nasledovnú klasifikáciu typov LHT pre klinickú prax tab. 9.

Tab. 9. Lieková hepatotoxicita podľa FDA [32]
Lieková hepatotoxicita podľa FDA [32]
HHN – horná hranica normy

Pre hepatotoxický typ LHT, v ktorých je

  • ALT > 8-krát HHN hocikedy alebo
  • ALT > 5-krát HHN po dobu 2 týždňov
  • ALT > 3-krát HHN v súvislosti s hladinou sérového bilirubínu > 2-krát HHN, alebo > 1,5-krát PT-INR [27]

Pre cholestatický typ LHT:

  • ikterus asociovaný s poškodením pečene
  • zvýšenie hladiny bilirubínu (> 3-krát HHN) alebo
  • predĺženie PT-INR (> 1,5-krát HHN) [27]

Definitívne kritériá pre ukončenie podávania podozrivého kauzálneho lieku nie sú arbitrárne stanovené, existujú však odporúčania. V prípade, že ALT je < 5-krát HHN a u pacienta nie sú žiadne prejavy ochorenia, je možné pokračovať v podávaní podozrivého lieku s dôkladným monitoringom. Ak hodnota ALT dosahuje > 8-krát HHN, je nutné ukončiť podávanie podozrivého lieku [11]. Na základe konsenzuálnej konferencie National Institute of Health v Bethesde bolo koncipované pravidlo podľa Hansa Zimmermana, skrátene podľa HYa (Hy’s Rule) pre klinický manažment pacientov s LHT (tab. 10) [28]. Zvýšenie pečeňových enzýmov (AST alebo ALT > 3-krát HHN alebo ALP > 1,5-krát HHN), v kombinácii so zvýšeným bilirubínom (> 3-krá HHN) kedykoľvek po začatí užívania nového lieku môže znamenať vážne poškodenie pečene. Z tohoto dôvodu je potrebné podávanie lieku ihneď ukončiť [29]. V prípade patologických hodnôt sérového bilirubínu, albumínu alebo protrombínového času (PT-INR) pri súčasne zvýšenej hodnote ALT je takisto vhodné ukončiť podávanie lieku. Štúdie švédskych a španielskych autorov ukázali, že hepatocelulárne poškodenie pečene s ikterom môže byť fatálne i napriek vysadeniu inkriminovaného lieku [13]. Na druhej strane mnohé lieky môžu vyvolať asymptomatické zvýšenie hladín pečeňových enzýmov bez závažnej HT alebo len mierne zvýšenie transamináz (napr. statíny). V týchto prípadoch nie je nutné vždy vysadiť inkriminovaný liek.

Tab. 10. Odporúčania pre ukončenie liečby podľa Hy-a
Odporúčania pre ukončenie liečby podľa Hy-a

Zlatým štandardom v diagnostike LHT je dnes inovovaná RUCAM klasifikácia z roku 2016. Má niekoľko priorít v porovnaní s ostatnými klasifikáciami. Ide o jedinú validovanú metódu, ktorá exaktne definuje rizikové faktory, zahŕňa rekurentný vzostup ALT/ALP, súčasnú komedikáciu a kvantifikovanou metódou vylučuje iné možné choroby pečene.

Záver

LHT je významne poddiagnostikovanou chorobnou jednotkou. Je potrebné hľadať možnosti ako zlepšiť klinickú prax, a tým i prognózu pacientov s LHT. V súčasnosti odporúčame používať v diagnostike LHT inovovanú RUCAM klasifikáciu, ktorá dôsledne určí stupeň pravdepodobnosti HT a predstavuje dnes zlatý štandard v diagnostike LHT. Ide o jedinú validovanú metódu, ktorá sa uplatní najmä v klinických štúdiách, tiež v klinických databázach LHT. Umožňuje exaktné posúdenie LHT v prospektívnom sledovaní, retrospektívne skórovanie je menej presné. Riziko HT sa počíta individuálne pre jeden podávaný produkt. Koncipovaná je v prvom rade pre akútne idiosynkratické poškodenie pečene.

V bežnej klinickej praxi zostáva pri podozrení na LHT stále priestor pre použitie Hyových kritérií na prerušenie liečby podozrivým liekom. Dôležité je odlíšiť klinicky nevýznamnú transaminitídu od LHT. Exaktná definícia umožňuje odlíšenie uvedených 2 stavov a správne rozhodnutie, kedy je možné pokračovať v liečbe inkriminovaným liekom za prísneho monitoringu, a kedy je nutné liek vysadiť. Správne rozhodnutie umožňuje redukovať stúpajúci podiel fulminantného zlyhania pečene v dôsledku poškodenia liekmi, ktoré je dnes v západných krajinách najčastejšou príčinou urgentnej transplantácie pečene.

Aktuálnou výzvou pre Slovensko i Českú republiku je vytvorenie funkčnej klinickej databázy LHT s duálnym prínosom – záchranou životov spolu so zberom údajov o LHT. Podobné databázy fungujú v USA (DILIN), Švédsku, Španielsku, Francúzsku alebo na Islande. Stúpajúci podiel liekov, ako i kvantá generík a výživových doplnkov sú významným stimulujúcim faktorom práce na takýchto projektoch. Povinné hlásenia ŠUKLu o nežiadúcich účinkoch liekov legislatívne platné v SR i ČR neodrážajú reálnu situáciu o LHT, nakoľko v reálnej praxi je vysoké poddimenzovanie hlásení zo strany lekárov. Podľa údajov ŠÚKLu v SR bolo v roku 2012 hlásených 966 podozrení na nežiaduce účinky liekov, z toho len 15 prípadov (1,55 %) súviselo s hepatálnym poškodením, čo neodráža reálny stav [30]. Na hláseniach sa podieľali farmaceutické firmy 31,6 %, zdravotnícki pracovníci 66,7 % a laici 1,8 %. V roku 2015 bolo hlásených v SR 8 prípadov hepatotoxicity a v roku 2016 9 prípadov, čo predstavuje 0,16 prípadov na 100 000 obyvateľov [31]. V ČR bolo v roku 2015 nahlásených 23 prípadov hepatotoxicity, z toho 9 hepatálnych zlyhaní a 4 akútne hepa­tálne zlyhania, v roku 2016 bolo 21 hlásení, z toho 4 hepa­tálne zlyhania. To predstavuje prevalenciu LHT 0,19, resp. 0,22 na 100 000 obyvateľov v ČR. Je preto potrebné hľadať nástroje na zlepšenie súčasnej situácie. Domnievame sa, že klinická databáza s možnosťou online konzultácie so skupinou špecializovaných hepatológov a spätnou väzbou by mohla byť prostriedkom na zistenie relevantných údajov o LHT.

doc. MUDr. Mária Szántová, PhD. 

maria.szantova@kr.unb.sk

III. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, Bratislava

www.fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce 24. 8. 2017

Přijato po recenzi 30. 1. 2018


Zdroje

1. Devarbhavi H. An update on drug-induced liver injury. J Clin Exp Hepatol 2012; 2(3): 247–259. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jceh.2012.05.002>.

2. Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M at al. Drug-induced Liver Injury: Recent Advances in Diagnosis and Risk Assessment. Gut 2017; 66(6): 1154–1164. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2016–313369>.

3. Benichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs--II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol 1993; 46(11): 1331–1336.

4. Fontana RJ, Seef LB, Andrade RJ et al. Standardization of nomenclature and causality in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2010; 52(2): 730–742. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/hep.23696>.

5. Garcia-Gortez M, Robles-Diaz M, Orteg-Alonso A et al. Hepatotoxicity by Dietary Supplements: A Tabular Listing and Clinical Characteristics. Int J Mol Sci 2016; 17(4): 537. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/103390/ijmsl7040537>.

6. Suk KT, Kim DJ. Drug-induced liver injury: present and future. Clin Mol Hepatol 2012; 18(3): 249–257. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3350/cmh.2012.18.3.249>.

7. Bates DW, Cullen DJ, Laird N et al. [ADE Prevention Study Group]. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implication for prevention. JAMA 1995; 274(1): 29–34.

8. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a metaanalysis of prospective studies. JAMA 1998; 279(15): 1200–1205.

9. Egan LJ. Mechanisms of Drug Toxicity or Intolerance. Dig Dis 2011; 29(2): 172–176. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000323881>.

10. Shiano TD, Black M. Drug Induced and Toxic Liver Disease. In: Lawrence S, Friedman LS, Keefe EB. Handbook of liver diseases. 3rd ed. Saunders 2011. ISBN 978–1437717259.

11. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Clin Infect Dis 2004; 38(Suppl 2): S44-S48.

12. Chalasani N, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 950–966. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2014.131>.

13. Andrade RJ, Robles M, Ulzurrun E et al. Drug-induced liver injury: insights from genetic studies. Pharmacogenomics 2009; 10(9): 1467–1487. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2217/pgs.09.111>.

14. Aithal GP, Grove JI. Genome-wide association studies in drug-induced liver injury: step change in understanding the pathogenesis. Semin Liv Dis 2015; 35(4): 421–431. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1055/s-0035–1567829>.

15. Andrade RJ, Robles M, Fernandez-Castaner A et al. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: A challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol 2007; 13(3): 329–340.

16. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30(2): 239–245.

17. Garcia-Cortes M, Lucena MI, Pachkoria K et al. Liv SGSD-I. Evaluation of Naranjo Adverse Drug Reactions Probability Scale in causality assessment of drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27(9): 780–789. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2036.2008.03655.x>.

18. Hayashi PH. Drug-Induced Liver Injury Network Causality Assessment: Criteria and Experience in the United States. Int J Mol Sci 2016; 17(2): 201. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3390/ijms17020201>.

19. Shapiro MA, Lewis JH. Causality assessment of drug-induced hepatotoxicity: promises and pitfalls. Clin Liver Dis 2007; 11(3): 477–505. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cld.2007.06.003>.

20. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N et al. Phenotypic Characterization of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury: The Influence of Age and Sex. Hepatology 2009; 49(6): 2001–2009. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/hep.22895>.

21. Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int J Mol Sci 2016; 17(1). pii: E14. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3390/ijms17010014>.

22. Maria VAJ, Victorino RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26(3): 664–669. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/hep.510260319>.

23. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Clinical diagnostic scale: a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions. J Hepatol 2000; 33(6): 949–952.

24. Takikawa H, Takamori Y, Kumagi T et al. Assessment of 287 Japanese cases of drug induced liver injury by the diagnostic scale of the International Consensus Meeting. Hepatol Res 2003; 27(3): 192–195.

25. Watanabe M, Shibuya A. Validity study of a new diagnostic scale for drug induced liver injury in Japan-comparison with two previous scales. Hepatol Res 2004; 30(3): 148–154. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.hepres.2004.08.005>.

26. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs – I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46(1): 1323–1330.

27. Norris W, Paredes AH, Lewis JH. Drug-induced liver injury in 2007. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24(3): 287–297. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/MOG.0b013e3282f9764b>.

28. Temple R. Hy´s law: predicting serious hepatotoxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(4): 241–243. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/pds.1211>.

29. Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: How often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the united states ? Am J Gastroenterol 2007; 102(3): 558–562. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1572–0241.2006.01019.x>.

30. Štátny ústav pre kontrolu liečiv. Dostupné z WWW: <https://www.sukl.sk>.

31. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Dostupné z WWW: <https://www.sukl.cz>.

32. U.S. Food and drug administration. Dostupné z WWW: <https://www.fda.gov>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2018 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se