Cyklický Cushingov syndróm: kazuistika a prehľad


Cyclic Cushing’s syndrome: a case study and overview

Cushing’s syndrome and especially Cushing´s disease represent diagnostically and therapeutically complicated medical situations. In some patients, cyclic changes in cortisol production additionally hamper the diagnosis in terms of source identification and management of hormone overproduction. It may not be clear, whether the patient is cured or not even years after the treatment. It is a rare disorder variant, but we assume that it is underdiagnosed and it´s incidence is actually higher. The article deals with a complicated course of diagnosis and treatment in a patient with cyclic Cushing’s syndrome.

Key words:
Cushing´s disease – cyclic Cushing´s syndrome – hypercortisolism


Autoři: Jana Kollerová 1;  Ján Malina 2;  Andrej Šteňo 3;  Pavol Povinec 4;  Juraj Payer 1
Působiště autorů: V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava, Slovenská republika 1;  Klinika onkologickej chirurgie LF UK a Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava, Slovenská republika 2;  Neurochirurgická klinika LF UK a UNB, Nemocnica Akademika L. Dérera, Bratislava, Slovenská republika 3;  Pracovisko BIONT, a. s., Bratislava, Slovenská republika 4
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2018; 64(4): 450-456
Kategorie: Kazuistiky

Práca bola prvýkrát prednesená na XXXIX. endokrinologických dňoch s medzinárodnou účasťou (29. 9.–1. 10. 2016, Košice, Slovenská republika

Souhrn

Cushingov syndróm, najmä Cushinova choroba, patrí medzi diagnosticky i terapeuticky komplikované medicínske situácie. Cyklické zmeny produkcie u niektorých pacientov ešte naviac sťažujú diagnostiku v zmysle lokalizácie zdroja a manažmentu hormonálnej nadprodukcie. I roky po liečbe nemusí byť zrejmé, či je pacient vyliečený. Jedná sa o zriedkavý variant hyperkorticizmu, jeho výskyt je ale reálne vyšší, ako sa diagnostikuje. V článku sa zaoberáme komplikovaným priebehom diagnostiky a liečby u pacienta s cyklickým Cushingovým syndrómom.

Kľúčové slová:
Cushingova choroba – cyklický Cushingov syndróm – hyperkorticizmus

Úvod

Cushingov syndróm (CS) patrí v endokrinológii medzi diagnostické i terapeutické výzvy. Sú však situácie ako cyklický Cushingov syndróm, ktoré ešte naviac sťažujú manažment pacienta. Jedná sa o zriedkavý a zrejme i významne „poddiagnostikovaný“ fenomén. Pritom intermitentná hypersekrécia kortizolu je taktiež asociovaná so zvýšenou morbiditou a mortalitou. Ku nadprodukcii kortizolu dochádza len v určitých obdobiach, často bez evidentného provokujúceho momentu. Dĺžka trvania nadprodukcie i intervaly medzi týmito obdobiami sú variabilné. Incidencia Cushingovej choroby v populácii sa odhaduje na 0,1–1,0 na 100 000 obyvateľov [1]. Podľa jedného z retrospektívnych prieskumov Cushingovej choroby až asi 15 % centrálnych hyperkortizolizmov môže byť cyklických [2]. Číslo ale v čase skorej diagnózy môže byť i podhodnotené, v prípade, že sa problém vyrieši skôr, ako by sa pokles/výstup v rámci produkcie identifikoval. Podľa iných zdrojov sa o cyklickú formu Cushingovho syndrómu môže jednať až v 20–40 % pacientov s Cushingovou chorobou [3]. Z ektopickej produkcie ACTH je cyklický CS najčastejšie prítomný pri karcinoidoch [2].

Kazuistika

71-ročný pacient s viacročnou anamnézou artériovej hypertenzie a s diabetes mellitus 2. typu požiadal o konzultáciu na endokrinologickej ambulancii V. internej kliniky LF UK a UNB v Bratislave v júni roku 2013. Dôvodom boli epizódy problematickej kompenzácie diabetu, kontroly artériovej hypertenzie, opuchy dolných končatín a úzkostné stavy. Ťažkosti sa minulosti objavovali asi raz ročne, v poslednom roku sa opakovali už po niekoľkých mesiacoch, v trvaní niekoľkých dní až týždňov. Objektívne boli u pacienta identifikovateľné cushingoidné črty – centripetálna obezita, hypotrofia proximálnych pletencov končatín, mesiačikovitá tvár, kožné hematómy, purpurové strie, opuchy perimaleolárne. Hodnota krvného tlaku bola 160/90 mm Hg napriek 4-kombinácii antihypertenzív (sartan, betablokátor, antagonista mineralokortikoidných receptorov, centrálne antihypertenzívum). Diabetes bol kontrolovaný intenzifikovaným inzulínovým režimom. Na základe klinického obrazu a výsledkov sme potvrdili ACTH dependentný Cushingov syndróm (tab. 1). U nášho pacienta sme pre predpoklad centrálneho pôvodu CS doplnili vyšetrenie hypofýzy pomocou MRI. Adenóm, ktorý by mohol byť zdrojom ACTH, sa však lokalizovať nepodarilo, akceptujeme však limitáciu 1,5T MRI prístroja. Pacienta sme dôkladne prešetrili vrátane vyšetrenia pľúcnych onkomarkerov, RTG a CT hrudníka a brucha, endoskopických a urologického vyšetrenia. Onkologický proces, ktorý by spôsoboval paraneoplastickú produkciu, sme neidentifikovali.

Tab. 1. Potvrdenie ACTH dependentného Cushingova syndrómu
Potvrdenie ACTH dependentného Cushingova syndrómu
UFC – voľný močový kortizol/urinary free cortisol

Vzhľadom ku potrebe kontroly produkcie kortizolu sme pristúpili ku vtedy ešte dostupnej liečbe ketokonazolom. Po iniciálnom zlepšení klinického stavu pri liečbe sa však u pacienta v priebehu 2 mesiacov objavili prejavy akútnej adrenálnej insuficiencie. Od toho obdobia sme opakovane zaznamenávali výstupy a pokles produkcie kortizolu (graf 1 a graf 2). Pacient bol poučený upravovať si dávku ketokonazolu podľa kontroly hypertenzie a diabetu, výskytu opuchov, v dávke v rozmedzí 0–4 tbl denne. Stav s nami opakovane konzultoval, v prípade potreby sme dopĺňali laboratórne vyšetrenia na overenie hormonálnej produkcie, zápalovej aktivity pre riziko zápalových komplikácií, zvyčajne spojených s poklesom kortizolémie.

ACTH v ng/l
Graf 1. ACTH v ng/l

UFC v nmol/d
Graf 2. UFC v nmol/d

V apríli roku 2014 sme u pacienta zopakovali MRI hypofýzy, s nálezom mikroadenómu v dorzálnej časti hypofýzy rozmerov 5,5 × 8,5 × 6 mm (obr. 1). Nález bol identifikovaný na 1,5T prístroji, doplnili sme ale aj vyšetrenie na MRI 3,0T, popísané rozmery sa podstatne nelíšili. Zopakovali sme i CT hrudníka, tentokrát aj s nálezom drobného asi 1 cm ložiska v periférnej oblasti ľavých pľúc, nedostupného na prípadnú bronchoskopickú histologizáciu (obr. 2). Pri dileme o identifikácii zdroja produkcie ACTH sme u pacienta doplnili PET CT s FDG a následne i oktreosken (obr. 3). Pľúcne ložisko sme lokalizovali, metabolická aktivita však bola nízka a pre onkologický proces jednoznačne nesvedčala. Pri problematickej lokalizácii zdroja sa odporúča u pacientov s ACTH dependentným CS realizovať sampling petróznych splavov – BIPSS (bilateral inferior petrosal sinus sampling) [2]. Pacienta sme odoslali na pracovisko s najväčšími skúsenosťami s týmto vyšetrením na Slovensku – na Rádiologickú kliniku v Banskej Bystrici. V čase požiadavky na vyšetrenie mal potvrdenú vysokú produkciu ACTH i kortizolu, v čase zrealizovaného vyšetrenia však produkcia poklesla a zdroj nebolo možné identifikovať (tab. 2). Pri komplikovanej kontrole hyperkorticizmu, a na základe konzultácií s pľúcnym onkológom a neurochirurgom sme pacienta indikovali na selektívnu adenomektómiu hypofýzy. Operácia prebehla na Neurochirurgickej klinike LF UK a UNB v Bratislave v novembri roku 2014. Bola vykonaná selektívna adenómektómia transsfenoidálnym prístupom. Chirurg však nález považoval za pomerne nejasný, zákrok bol sprevádzaný výrazným krvácaním a tkanivo tumoru navyše nebolo jednoznačne odlíšiteľné od okolitej hypofýzy. Histologicky síce bolo v resekáte zachytené okrem tkaniva nenádorovej adenohypofýzy aj nádorové tkanivo adenómu hypofýzy (strata acinárnej štruktúry a dominancia Crookových buniek), pacientov klinický stav sa však krátko po operácii výrazne zhoršil. Napriek očakávanému hypokorticizmu bol klinicky i laboratórne evidentný florídny Cushingov syndróm (s vysokými produkciami kortizolu, ťažkou hypokalémiou, hyperglykémiami, ťažko kontrolovateľnou hypertenziou, výraznými opuchmi dolných končatín). Prechodne sme zaznamenali diabetes insipidus. Pacient mal ťažkú psychotickú symptomatológiu. Stav sa podarilo stabilizovať komplexnou liečbou vrátane opätovného podávania ketokonazolu. Na kontrolnom MRI vyšetrení hypofýzy adenóm rádiológovia neidentifikovali. Pre potrebu kontroly hyperkorticizmu a pri ukončení registrácie ketokonazolu sme sa museli rozhodnúť pre dostupnú alternatívu terapie. U pacienta sme zvažovali liečbu gamanožom v Nemocnici na Homolce v Prahe. Do termínu stereotaktickej chirurgie sme iniciovali liečbu somatostatínovým analógom, využívaným v špecifickej indikácii pre Cushingovu chorobu – pasireotidom. U pacienta terapia nebola efektívna, okrem toho indukovala vznik pomerne raritnej komplikácie – cytolytickej hepatitídy, s výstupom ALT na takmer 20-násobok normy. Liečbu sme museli po 2 týždňoch podávania ukončiť (graf 3). Kontrolu hyperkorticizmu sme z dostupných terapeutických možností čiastočne zabezpečili podávaním dopamínového agonistu – kabergolínu. Liečba si ale vyžadovala intenzívny monitoring klinického stavu pacienta, produkcie kortizolu, hladín pečeňových testov [4].

MRI hypofýzy
Obr. 1. MRI hypofýzy

CT hrudníka
Obr. 2. CT hrudníka

PET CT a oktreosken
Obr. 3. PET CT a oktreosken

Tab. 2. Sampling petróznych splavov - ACTH v plazme v pg/ml (N 5-46) v apríli 2014
Sampling petróznych splavov - ACTH v plazme v pg/ml (N 5-46) v apríli 2014

Hepatálne parametre (ALT, ALP) pri liečbe pasireotidom
Graf 3. Hepatálne parametre (ALT, ALP) pri liečbe pasireotidom

V nasledujúcich mesiacoch (január až apríl roku 2015) došlo u pacienta k progresii komplikácií. Plánovanú liečbu gamanožom bolo potrebné odložiť. Objavila sa vertebrál­na fraktúra L3. Potvrdili sme ťažký kombinovaný bunkový i protilátkový imunodeficit, ako komplikáciu hyperkorticizmu. So zvyšujúcou sa frekvenciou dochádzalo k výskytu protrahovaných bronchopneumónií s nutnosťou užívania rezervných antibiotík a antimykotík. Podľa recidívy alebo remisie zápalu výrazne kolísala i kortizolémia. Pri výstupe CRP (graf 4) pri prebiehajúcej liečbe hyperkorticizmu nám pacient opakovane upadal do adrenálnej insuficiencie s nutnosťou podávania glukokortikoidov. S recidivujúcimi zápalmi, ťažko kontrolovateľným hyperkorticizmom, bolesťami chrbtice pri vertebrálnej fraktúre, bol pacient i horšie imobilný, čo znovu prispievalo k výskytu infekčných komplikácií. V apríli roku 2015 sme z dôvodu náročnej kontroly produkcie a významných komplikácií pri nejednoznačne lokalizovanom zdroji u pacienta indikovali bilaterálnu adrenalektómiu. V zložitých situáciách pri Cushingovej chorobe sa táto liečebná modalita zvažuje i ako prvá voľba v liečbe. Pochopiteľne však so sebou prináša následky s nutnosťou trvalej substitúcie adrenálnej insuficiencie. Pacient laparoskopický výkon absolvoval na Chirurgickej klinike Onkologického ústavu sv. Alžbety v Bratislave bez komplikácií.

Zápalová aktivita – hodnoty CRP
Graf 4. Zápalová aktivita – hodnoty CRP

Od adrenalektómie v apríli roku 2015 je pacient podstatne zlepšený, plne mobilný, s úpravou imunodeficitu. Artériová hypertenzia je kontrolovaná monoterapiou, diabetes základnou dávkou metformínu. Je indikovaná liečba periférneho hypokorticizmu – perorálny hydrokortizón, fludrokortizón. Hypofyzárny deficit nemá. Prípadné výstupy ACTH už nie je možné klinicky identifikovať. Pri pravidelných kontrolách sa hodnoty pohybujú v pásme normy, resp. sú mierne zvýšené. Kontrolné MRI hypofýzy nepreukázalo ložiskové zmeny v zmysle adenómu, hypofýza je mierne zmenšená v dôsledku operačného výkonu. CT hrudníka je bez rastu drobného ložiska vľavo. Pre miernu progresiu onkomarkera CYFRA (6,61 μg/l pri norme 0–3,3) sme doplnili i oktreosken a PET CT, zvýšenú aktivitu v tejto lokalite ale neidentifikovali. Zdroj ACTH a jeho prípadná fluktuácia zostáva nejasný a v tomto štádiu už ťažko identifikujeme i prípadné výstupy produkcie. U pacienta je nutný intenzívny dohľad. Nielen pre potrebu adekvátnej substitúcie nadobličkových hormónov, ale i pre možnosť manifestácie prípadného aktuálne okultného nádorového procesu, resp. Nelsonovho syndrómu.

Diskusia

Cyklický Cushingov syndróm je raritnou diagnózou. Odhaduje sa, že napr. u pacientov s Cushingovou chorobou je jeho výskyt približne 15% [3]. Reálne čísla sú však pravdepodobne vyššie. Možno ho definovať ako epizódy nadbytku kortizolu, striedajúce sa s periódami fyziologickej kortizolovej sekrécie. Epizódy hyperkorticizmu môžu byť pravidelné alebo nepravidelné. Intercyklické fázy pritom môžu trvať dni až roky. Vo väčšine literárnych zdrojov sa diagnóza cyklického Cushingovho syndrómu pripisuje pacientovi s potvrdenými 3 výstupmi a 2 poklesmi kortizolovej produkcie [5]. Nezriedka však pre veľmi dlhé intercyklické periódy (aj niekoľko rokov) počet cyklov nemožno dobre identifikovať. Cykly môžu mať rôzne trvanie a sú nepredvídateľné. Klinický prejav cyklického Cushingovho syndrómu koreluje s laboratórnou fluktuáciou. Prvý krát bol cyklický Cushingov syndróm (CS) zadefinovaný v roku 1971 Baileym [6], ale už predtým, v roku 1957, bol v literatúre prípad fluktuujúcej produkcie kortizolu popísaný [7]. V minulosti sa cyklický CS označoval i ako intermitentný hyperkorticizmus, periodický CS, fluktuujúca exkrécia kortizolu, periodická hormonogenéza, cyklická hormonogenéza, nepredvídateľná hypersekrécia kortizolu.

V etiológii cyklického CS podľa literatúry prevažujú adenómy hypofýzy, môže sa ale vyskytovať i pri ektopickom paraneoplastickom Cushingovom syndróme (najmä pri karcinoidoch) a môže mať i adrenálny pôvod. Podľa prieskumu holandských autorov vychádzal cyklický CS v 54 % z kortikotropných adenómov hypofýzy, v 26 % z ACTH produkujúcich ektopických tumorov a v 11 % je pôvod v nadobličkovej nadprodukcii kortizolu. U zostávajúcich pacientov sa zdroj identifikovať nepodarilo [8]. Patofyziologický mechanizmus nie je presne známy. Uvažuje sa o niekoľkých mechanizmoch, ako napr. epizodických zakrvácaniach do tumoru, synchrónnom raste a apoptóze tumor-produkujúcich ACTH buniek, úlohe kalcifikátov v neoplastickom tkanive hypofýzy, o vplyve produkcie neurotransmiterov, o výskyte patologických receptorov na tumoróznych bunkách a podobne.

Diagnostika cyklického CS je v prvom rade založená na fluktuujúcom klinickom obraze. Výskyt prejavov je zvyčajne v súlade s príznakmi ako u pacientov s necyklickým CS. Niekedy sa však dominantne môže objavovať jeden symptóm, napr. rekurentné opuchy dolných končatín. Ani laboratórna diagnostika Cushingovho syndrómu sa zásadne neodlišuje od diagnostiky CS. Vzhľadom ku kolísaniu endogénnej produkcie kortizolu nemusia byť supresné testy presné. Popísané boli dokonca paradoxné výstupy kortizolu po podaní dexametazónu. Vyšetrenia treba pri podozrení na CS opakovať, najmä v čase klinických prejavov. Vhodné sú najmä vyšetrenie kortizolu v slinách a diurnálny profil kortizolu, vychádzať však treba z dostupných vyšetrení. Vyšetrenie kortizolúrie je výraznejšie ovplyvnené presnosťou zberu zo strany pacienta, optimálne treba zber opakovať 3-krát [9]. I lokalizačná diagnostika môže byť komplikovaná. Najmä pri pôvode v adenóme hypofýzy býva niekedy pre jeho veľkosť zdroj na MRI náročné lokalizovať. Optimálne je pacienta vyšetriť na kvalitnejšom prístroji s vyšším rozlíšením. Na odlíšenie pôvodu zdroja napomáha sampling petróznych splavov (BIPSS – bilateral inferior petrosal sinus sampling), je však významne ovplyvnený aktuálnou produkciou ACTH [2]. Zachytenie výstupu produkcie kortizolu je vhodné nielen z dôvodu potvrdenia cyklického CS ako diagnózy, ale aj pre manažment pacientov už so známou poruchou, s rýchlymi výstupmi s potrebou rýchlej úpravy medikamentóznej terapie.

Liečba cyklického CS závisí od identifikácie zdroja. Optimálne je kauzálna – chirurgická. Percento recidívy býva pri cyklickom CS vyššie ako percento u pacientov s „klasickou“ Cushingovou chorobou. Často sa efekt dá vyhodnotiť až s odstupom času pri nástupe ďalšieho „cyklu“. Aj tento fakt môže zohráva úlohu pri rozhodovaní o radikálnosti operácie. Alternatívou možností terapie je v prípade Cushingovej choroby stereotaktická rádiochirurgia. Pri potrebe kontroly hyperkorticizmu, v procese diagnostiky, pri neznámom zdroji resp. pri nemožnosti operačného riešenia, sa pristupuje ku medikamentóznej kontrole hyperkorticizmu. Medzi možnosti patrí liečba na ovplyvnenie ACTH/CRH syntézy alebo uvoľňovania napr. somatostatínovým analógmi, dopamínovými agonistami. V literatúre sa spomína využitie valproátu sodného [3]. Využívajú sa i lieky na ovplyvnenie steroidogenézy, resp. na úrovni ovplyvnenia steroidných receptorov. Špecifikom pri cyklickom CS je však riziko vývoja adrenálnej insuficiencie v čase spontánnej normalizácie funkcie v spojení s medikamentóznou supresiou produkcie kortizolu. Jednou z možností ako tejto komplikácii zabrániť je tzv. „block and replace“ liečba, trvalá supresia produkcie a substitučná terapia adrenálnymi hormónmi. Chirurgická bilaterálna adrenalektómia je v situácii, keď sa zdroj nedarí lokalizovať, taktiež vhodným riešením. Možno o nej uvažovať i ako o prvej voľbe v terapii. V našej kazuistike už bola „život zachraňujúcou“ liečbou. Jednoznačné odporučenia k liečbe pacientov s cyklickým Cushingovým syndrómom však neexistujú [2,3,10].

Záver

Cyklický Cushingov syndróm predstavuje závažný a značne nedostatočne diagnosticky zachytený zdravotný problém, a teda aj výzvu pre diagnostiku i liečbu. Nesprávna alebo nedôsledná diagnostika môže mať závažné klinické následky.

V kazuistike sa snažíme upozorniť na to, myslieť na cyklický CS i v prípade klinického podozrenia pri negatívnom biochemickom skríningu, pri paradoxnej odpovedi kortizolu v dexametazónovom teste, pri fluktuujúcich hladinách kortizolu. Pri klinickom podozrení je vhodné podozrivých pacientov testovať opakovane. I napriek správnemu stanoveniu cyklického CS môže ďalší problém predstavovať lokalizácia zdroja nadprodukcie a veľkou výzvou je i manažovanie liečby. Vzhľadom na variácie steroidogenézy treba s opatrnosťou hodnotiť i odpoveď na medikamentóznu a chirurgickú liečbu. Pre túto diagnózu pre jej značné variácie zatiaľ nie sú jednoznačne popísané odporučené diagnostické a terapeutické postupy, u daného pacienta sa treba riadiť konkrétnymi okolnosťami a aktuálnymi možnosťami diagnostiky a liečby.

Dodatok ku článku (zo dňa 28 2. 2018)

Vzhľadom ku recentne dostupnému vyšetreniu PET/CT s Ga DOTATOC v Slovenskej republike bol náš pacient jedným z prvých vyšetrených na pracovisku BIONT v Bratislave (obr. 4).

Pozitrónová emisná tomografia – PET/CT trupu s 68Ga-DOTATOC (tumor označený).
Archiv spoločnosti BIONT, a.s., Bratislava
Obr. 4. Pozitrónová emisná tomografia – PET/CT trupu s 68Ga-DOTATOC (tumor označený). Archiv spoločnosti BIONT, a.s., Bratislava

Nálezom bola „jednoznačná patologická ložisková lézia v oblasti tela pankreasu s vysokou denzitou somatostatínových receptorov, priemeru asi 7 mm (v.s. primárny tumor). Fokus zvýšenej akumulácie rádiofarmaka v úrovni lôžka pravej nadobličky – v.s. fyziologická akumulácia v reziduu po adrenalektómii (zachované 1 ramienko?). Inak bez jednoznačných lézií s vysokou denzitou somatostatinových receptorov, vrátane pľúcneho parenchýmu, bez zrejmej lymfadenopatickej metastázy. Doplnené endosonografické vyšetrenie potvrdilo nález solídneho ložiska v tele pankreasu, s obrazom kompatibilným s pankreatickou NEN (obr. 5, s. 456).

Endosonografia tela pankreasu (tumor označený). Archiv V. internej kliniky LF UK, SZU a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
Obr. 5. Endosonografia tela pankreasu (tumor označený). Archiv V. internej kliniky LF UK, SZU a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava

MUDr. Jana Kollerová

jana.kollerova@ru.unb.sk

V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava, Slovenská republika

www.fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce 23. 3. 2017

Přijato po recenzi 22. 1. 2018


Zdroje

1. Boscaro M, Barzon L, Fallo F et al. Cushing’s syndrome. Lancet 2001; 357(9258): 783–791. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(00)04172–6>.

2. Meinardi JR, Wolffenbuttel BHR, Dullaart RP. Cyclic Cushing’s syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007; 157(3): 245–254. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-07–0262>.

3. Alexandraki KI, Kaltsas GA, Isidori AM et al. The prevalence and characteristic features of cyclicity and variability in Cushing’s disease. Eur J Endocrinol 2009; 160(6): 1011–1018. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-09–0046>.

4. Kršek M, Čáp J, Hána V et al. Doporučení České endokrinologické společnosti pro léčbu Cushingova syndromu v dospělosti. Vnitř Lék 2013; 59(9): 819–827.

5. Brown RD, Van Loon GR, Orth DN et al. Cushing’s disease with periodic hormonogenesis: one explanation for paradoxical response to dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 1973; 36(3): 445–451. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jcem-36–3-445>.

6. Bailey RE. Periodic hormonogenesis – a new phenomenon. Periodicity in function of a hormone-producing tumor in man. J Clin Endocrinol Metab 1971; 32(3): 317–327. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jcem-32–3-317>.

7. Bassoe HH, Emberland R, Stoa KF. Fluctuating steroid excretion in Cushing’s syndrome. Acta Endocrinol (Copenh) 1958; 28(2): 163–168.

8. Orth DN. Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332(12): 791–803. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199503233321207>.Erratum in N Engl J Med 1995; 332(22): 1527.

9. Petersenn S, Newell-Price J, Findling JW et al. High variability in baseline urinary free cortisol values in patients with Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80(2): 261–269. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/cen.12259>.

10. Atkinson B, Mullan KR. What is the best approach to suspected cyclical Cushing syndrome? Strategies for managing Cushing’s syndrome with variable laboratory data. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75(1): 27–30. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2265.2011.04033.x>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2018 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se