Nové perspektivy starého kanálu – editorial


Autoři: Lukáš Nalos 1,2
Působiště autorů: Ústav fyziologie LF v Plzni UK 1;  Biomedicínské centrum LF v Plzni UK 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2017; 63(2): 81
Kategorie: Editorialy

Komentář k | Editorial on

Šatková J et al. Funkční význam hERG: od fyziologické role po cíl protinádorové terapie. Vnitř Lék 2017; 63(2): 114–123.

Rychlá komponenta opožděného draslíkového proudu (IKr) je obecně odpovědná za buněčnou repolarizaci. Patří mezi nejintenzivněji studované proudy současnosti. Důvodem je fakt, že blokáda tohoto proudu v srdečních buňkách může vést k prodloužení QT intervalu a následným život ohrožujícím arytmiím. Celá řada léků byla stažena z trhu kvůli tomuto nežádoucímu vedlejšímu efektu. Pokud se při vývoji nových potencionálních léků prokáže významný IKr blok, vývoj léku je většinou ukončen. Obrovským problémem je ale fakt, že podle odhadů 75–86 % látek blokuje IKr [1]. Je třeba však podotknout, že signifikantní blok je pozorován často v koncentracích, které přesahují běžné terapeutické hodnoty.

Donedávna se většina vědeckých prací zabývala funkcí IKr v srdeční elektrogenezi. V posledních letech se však ukazuje, že kanál Kv11.1 (hERG), který IKr zprostředkuje, je důležitý v mnoha dalších fyziologických a patologických procesech. Přehledný článek autorek Šatkové a Bébarové [2] shrnuje nejnovější poznatky o kanálu hERG v srdci, nervové tkáni, hladké svalovině, endokrinních buňkách a v nádorových tkáních. Nové poznatky přinášejí celou řadu nových, zajímavých vědeckých otázek.

Především se kanál hERG zdá být velmi slibným polem vědeckého výzkumu jako cíl protinádorové terapie. Vzhledem k tomu, že vysoké procento látek vykazuje IKr blok, vyvstávají dva podněty k zamyšlení. První je otázka, jaký vliv má IKr blok na účinnost současných protinádorových léků. Může být potenciální IKr blok součástí jejich terapeutického efektu? Z opačného pohledu se pak nabízí otázka, zda vyřazování potenciálních léků z dalšího testování kvůli jejich IKr bloku není v případě protinádorových léků kontraproduktivní. Odpovědi na výše uvedené otázky pak pomohou posoudit perspektivu protinádorové terapie zaměřené na hERG.

Autorky Šatková a Bébarová také ve své práci zmiňují možnosti eliminace nežádoucích účinků IKr bloku na srdeční aktivitu u protinádorových léků, případně antidiabetik. Jako momentálně nejdostupnější cestou se zdá být použití látek s kombinovaným účinkem na další srdeční kanály (ICaL, Late INa), případně použití specifických blokátorů těchto kanálů, jež v experimentu vykazují výrazné antiarytmické účinky [3]. Další výzkum v této oblasti může přinést relativně rychle možnost aplikovat IKr blokátory v mimosrdečních indikacích s eliminací jejich nežádoucího účinku na srdce.

Přímá blokáda IKr není jedinou možností, jak ovlivnit tento proud. Především v protinádorové terapii je další zajímavou možností ovlivnění „traffikingu“ hERG proteinu [4]. Přesun kanálových proteinů z místa vzniku do membrány, případně jejich odstranění z membrány je složitý proces, který umožňuje farmakologickou intervencí regulovat množství funkčního proteinu v membráně, a tím zásadně ovlivňovat velikost IKr. Vzhledem k předpokládanému většímu obratu proteinů v nádorových buňkách by tento způsob terapie mohl být šetrnější k buňkám zdravým.

as. MUDr. Lukáš Nalos, Ph.D.

lukas.nalos@lfp.cuni.cz

Ústav fyziologie a Biomedicínské centrum LF v Plzni UK

www.lfp.cuni.cz

Doručeno do redakce 18. 1. 2017


Zdroje

1. Hoffmann P, Warner B. Are hERG channel inhibition and QT interval prolongation all there is in drug-induced torsadogenesis? A review of emerging trends. J Pharmacol Toxicol Methods 2006; 53(2): 87–105.

2. Šatková J, Bébarová M. Funkční význam hERG: od fyziologické role po cíl protinádorové terapie. Vnitř Lék 2017; 63(2): 114–123.

3. Bourgonje VJ, Vos MA, Ozdemir S et al. Combined Na(+)/Ca(2+) exchanger and L-type calcium channel block as a potential strategy to suppress arrhythmias and maintain ventricular function. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013; 6(2): 371–379. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCEP.113.000322>.

4. van der Heyden MA, Smits ME, Vos MA. Drugs and trafficking of ion channels: a new pro-arrhythmic threat on the horizon? Br J Pharmacol 2008; 153(3): 406–409.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 2

2017 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se