Nádory štítné žlázy u dětí a dospívajících a jejich molekulárně genetická podstata


Thyroid cancer in children and adolescents and its molecular genetic background

Thyroid cancer is the main endocrine malignancy. Its incidence is steadily growing and what is alarming is its increase in children and adolescent population. Pediatric thyroid carcinomas differ from the adult ones in phenotype as well as in genetics. These carcinomas tend to be clinically more aggressive, with more frequent local and distant metastases. However, their long-term prognosis is better in comparison with the adult thyroid cancers. Due to the rarity of the disease, there is lack of data on genetic changes in this age group. Knowledge on the genetic background of thyroid cancer in children will help to precise diagnosis and prognosis of the disease and to personalized treatment.

Key words:
adolescents – carcinoma – gene – genetics – children – mutation – next generation sequencing – thyroid


Autoři: Běla Bendlová 1;  Vlasta Sýkorová 1;  Eliška Václavíková 1;  Josef Včelák 1;  Rami Katra 2;  Pavla Sýkorová 3;  Petr Vlček 3;  Šárka Dvořáková 1
Působiště autorů: Oddělení molekulární endokrinologie Endokrinologického ústavu, Praha 1;  Klinika ušní, nosní a krční 2. LF UK a FN v Motole, Praha 2;  Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN v Motole, Praha 3
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(Suppl 3): 40-44
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Karcinomy štítné žlázy jsou nejčastější endokrinní malignitou. Jejich incidence stále vzrůstá a alarmující je i její nárůst u dětské populace. Dětské karcinomy štítné žlázy se od dospělých v mnohém odlišují, a to jak fenotypicky, tak geneticky. Z klinického hlediska bývají agresivnější, s častějšími lokálními i vzdálenými metastázami, ovšem dlouhodobá prognóza je příznivější než u dospělých, proto by se k jejich léčbě mělo přistupovat odlišně. Vzhledem ke vzácnosti onemocnění je v této věkové kategorii zatím málo dat o genetických změnách. Zdá se, že u dětí a dospívajících se nacházejí podobné genetické změny jako u dospělých, ovšem bodové mutace jsou u nich méně časté a vznik fúzních genů naopak častější. Znalost genetické podstaty vzniku karcinomu štítné žlázy u dětí by mohla přispět ke zpřesnění diagnózy a prognózy onemocnění a personalizované léčbě.

Klíčová slova:
děti – dospívající – gen – genetika – karcinom – mutace – sekvenování nové generace – štítná žláza

Úvod

Nádory štítné žlázy jsou hlavní endokrinní malignitou a jejich incidence celosvětově roste. Postihují všechny věkové skupiny včetně dětí a dospívajících, u nichž se jedná o vzácné onemocnění. V USA a v Evropě představují v této věkové skupině pouze 1,5–3 % ze všech karcinomů [1], v České republice 1,43 % (věk pacientů 0–19 let). Podle dat ÚZIS ČR incidence nádorů štítné žlázy roste s věkem pacientů, proto jsou nádory štítné žlázy častější u dospívajících (15–19 let) než u mladších dětí (incidence v ČR 2,83 vs 0,13), graf [2]. Z tohoto důvodu je doporučováno rozdělovat dětské pacienty na prepubertální (mladší než 10–15 let věku) a pubertální/postpubertální. Podobně jako u dospělých pacientů se nádory štítné žlázy vyskytují častěji u dívek, především po 15. roce života (incidence 4,56 vs 1,18 pro dívky vs chlapce) [2], u kterých se dokonce jedná o druhé nejčastější nádorové onemocnění.

Incidence nádorů štítné žlázy (C73) v České republice podle věku pacientů
Graf 1. Incidence nádorů štítné žlázy (C73) v České republice podle věku pacientů
analyzovaná data: N = 18 919 http://www.svod.cz zdroj dat: ÚZIS CR

Hlavním rizikovým faktorem vzniku karcinomů štítné žlázy (thyroid carcinomas – TC) u dětí je ionizující záření [3]. Štítná žláza je velmi citlivá na externí i interní radiaci, hlavně u dětí do 5 let. Po černobylské havárii (26. dubna 1986) byl u dětí zaznamenán 73krát vyšší výskyt karcinomů štítné žlázy než před rokem 1986. První případy se začaly objevovat již po 4 letech (1990–1991) a výskyt kulminoval po 10 letech. Naprostá většina postižených (97,6 %) byly děti mladší 10 let. Prognóza onemocnění u radiačně ozářených papilárních karcinomů (PTC) se však nelišila od sporadických PTC [4]. Podobný vliv měla i nehoda atomové elektrárny ve Fukušimě v Japonsku 11. 3. 2011 [5]. Rizikovým faktorem je také radiační terapie pro jinou malignitu v dětství – např. pro Hodgkinův lymfom, leukemii, tumory CNS nebo dříve externí radiací léčené onemocnění jako akné, tinea capitis, zvětšené tonzily či brzlík. Nejvyšší riziko vzniku karcinomů štítné žlázy je po 15–30 letech, třebaže se mohou vyskytnout i po 40 letech od ozáření [6]. Ostatní rizikové faktory důležité i pro dospělé pacienty jsou genetické predispozice, nedostatek nebo nadbytek jodu, různé mutageny nebo vysoká hladina TSH.

Histologické typy nádorů štítné žlázy

Karcinomy štítné žlázy se u dětí a dospívajících nejčastěji projevují jako uzel ve štítné žláze. Ačkoliv u nich nejsou časté, mají oproti dospělým vyšší riziko malignity (22–26 % vs 5–10 % u dospělých) [6]. Karcinomy štítné žlázy jsou rozdělovány podle původu nádorových buněk a stupně diferenciace. Z folikulárních buněk vznikají diferencované karcinomy štítné žlázy (DTC) – papilární (PTC) a folikulární karcinom (FTC), dále nízce diferencovaný (poorly differentiated TC – PDTC) a dediferencovaný anaplastický karcinom (ATC) [7].

Papilární karcinom štítné žlázy

Nejčastějším histologickým typem je PTC (60–97 %), jehož hlavními variantami u dětí a dospívajících jsou klasická, folikulární, solidní a difuzně sklerotizující. U dětských pacientů je PTC často multifokální, bilaterální a s přítomností meta­stáz v lymfatických uzlinách (40–90 % vs 20–50 % u dospělých) [6,8]. Vzdálené metastázy se vyskytují u 7–30 % pacientů (u dospělých pouze u 2–9 %) [6], nejčastěji jsou v plicích, ale mohou se objevit i v mozku, měkkých tkáních či kostech. Zdá se, že se klinicky liší i karcinomy u dětí a adolescentů. U prepubertálních dětí bývá karcinom agresivnější s častější extratyreoidální invazí, lymfatickými i vzdálenými metastázami i častější recidivou onemocnění [9].

Folikulární karcinom štítné žlázy

FTC jsou u dětí a dospívajících vzácné, většinou unifokální a metastazují spíše krevní cestou do plic a kostí než do lymfatických uzlin. Histologickými variantami FTC u dětí a dospívajících jsou onkocytární, varianta z jasných buněk a inzulární varianta.

Dědičné diferencované karcinomy štítné žlázy

Okolo 5 % DTC je dědičných. Představují buď samostatné nemedulární nádory štítné žlázy s rodinnou historií nebo jsou součástí familiárních syndromů (APC – asociovaná polypóza, Carneyho komplex, DICER1 syndrom, Cowdenův syndrom a Wernerův syndrom) [10]. Některé případy jsou popsány také u Beckwithova-Wiedemannova syndromu, familiární paraganglioma syndromu, Li-Fraumeniho syndromu, McCuneova-Albrightova syndromu a Peutzova-Jeghersova syndromu.

Nízce diferencovaný a dediferencovaný anaplastický karcinom

Nízce diferencovaný a dediferencovaný anaplastický karcinom, které jsou velmi agresivní a mohou se vyvinout i dediferenciací z PTC nebo FTC, jsou u dětí extrémně vzácné a vyskytují se spíše u starších pacientů [10].

Medulární karcinom štítné žlázy

Z parafolikulárních C buněk vzniká MTC [7]. Biologické chování MTC je agresivnější než PTC a FTC. MTC se může vyskytovat ve sporadické nebo dědičné formě. MTC představuje u dětských pacientů jen 2 % a zahrnuje především dědičný MTC, který se může projevovat jako samostatný familiární MTC (FMTC) nebo jako součást syndromů mnohočetné endo­krinní neoplazie typu 2A – MEN2A (MTC, feochromocytom, a/nebo hyperparatyreóza) a mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2B – MEN2B (MTC, feochromocytom, marfanoidní habitus, mukózní neurinomy a střevní aganglionóza).

Léčba

Pro většinu dětských pacientů je podobně jako u dospělých doporučována totální tyreoidektomie [11]. Přestože jsou jejich karcinomy agresivnější než u dospělých, prognóza je příznivější a mortalita nízká (do 2 %) [12]. Dle TNM klasifikace, pomocí níž se zhodnotí pooperační nález, je určeno, u kterých dětí je následně indikována léčba pomocí 131I a u kterých postačí pouze sledování. Nejvíce používaný systém pro určení prognózy je 7. edice TNM klasifikace (Tumor-Node-Metastasis) společnosti American Joint Commitee on Cancer (AJCC) a Union for International Cancer Control (UICC) [13]. T označuje velikost či rozsah nádoru (T 1–4), N přítomnost metastáz v regionálních lymfatických uzlinách (N0, N1a, N1b) a M přítomnost vzdálených metastáz (M0, M1).

Na základě této klasifikace se karcinomy dělí do 4 prognostických stadií, ovšem u PTC pacientů mladších 45 let se používá pouze stadium I (bez vzdálených metastáz) a stadium II (s přítomností vzdálených metastáz). To znamená, že stadium I představuje velmi různorodou skupinu, do níž jsou zahrnuti jak pacienti s neinvazivním karcinomem omezeným na štítnou žlázu, tak agresivní invazivní karcinomy s mnohočetnými lymfatickými metastázami. Společnost ATA (American Thyroid Association) proto definovala 3 rizikové stupně dětských PTC založené na rozšíření nádoru a přítomnosti lokálních metastáz [11]:

  • nízké riziko (N0, NX, náhodný N1a) – PTC s nejnižším rizikem vzdálených metastáz a nízkým rizikem lokálních metastáz
  • střední riziko (rozsáhlý N1a, minimální N1b) – PTC s nízkým rizikem vzdálených metastáz a zvýšeným rizikem přetrvávajících lokálních metastáz
  • vysoké riziko (rozsáhlý N1b, nebo lokálně invazivní) – PTC s rizikem přetrvávající nemoci

Bohužel i u dětských pacientů se vyskytují 131I radiorefrakterní DTC, které nevychytávají radiojod a metastazují do plic a kostí [14]. V posledních několika letech díky velkému pokroku v molekulární diagnostice vznikly 2 skupiny léčiv cílené terapie – inhibitory tyrozinkináz (TKI) a monoklonální protilátky (mAb – monoclonal antibodies). V současné klinické praxi jsou již schválená léčiva TKI vandetanib a cabozantinib pro MTC a sorafenib a lenvatinib pro DTC a PDTC. Obě skupiny léčiv mají hlavně antiproliferativní efekt, TKI inhibují katalytickou aktivitu tyrozinkinázových receptorů (TK) kompeticí s ATP a vazbou na TK a monoklonální Ab (mAb), které jsou zaměřeny hlavně proti cirkulujícím nádorovým buňkám; mAb jsou namířeny buď proti VEGF (vascular endothelial growth factor) receptorům nebo ligandům, či proti antigenům specificky exprimovaným nádorem (např. CEA) s navázaným radioizotopem, které vyhledají nádorovou buňku a zabijí ji radioaktivitou. Třetí mAb variantou je regulace odezvy imunitního systému a jeho nastavení proti nádoru. Bohužel i přes cílenou léčbu je zde několik negativních faktorů. Tato léčiva nejsou cytotoxická, ale jen cytostatická, to znamená, že nádor přestane sice růst, ale nádorové buňky se tím nezabijí, po ukončené léčbě tak může nádor začít opět růst a vytvořit si rezistenci na léčbu. Objevují se i vedlejší účinky jako průjem, zvracení, anorexie, únava, hypertenze a vyrážka. Přestože je tato terapie cílená, v buňkách existuje velké množství signálních alternativních cest, které jsou schopny se aktivovat při zablokování jedné dráhy, a tím udržují životaschopné nádorové buňky, proto nemusí být tato léčba plně účinná [15].

Genetická podstata nádorů štítné žlázy

K přesnější klasifikaci karcinomů a identifikaci rizika přispívá genetická analýza [16]. Hlavní genetické změny se vyskytují v genech kódujících proteiny účastnící se MAPK signální dráhy, která hraje důležitou roli v proliferaci, diferenciaci a přežívání buněk [17]. U dospělých PTC jsou časté bodové mutace v BRAFRAS genech a fúzní geny tyrozinkináz (proto-onkogeny RETNTRK) [18]. Tyto genetické změny se většinou nevyskytují současně u jednoho pacienta.

Nejčastější mutací u dospělých PTC je mutace V600E v 15. exonu BRAF genu, který kóduje serin/treoninovou B-raf kinázu. Tato mutace je spojována s vyšším věkem pacientů, klasickou variantou PTC, častější recidivou a vyšší mortalitou onemocnění, proto je považována za prognostický marker [19–21]. Mutovaný B-raf protein ovlivňuje expresi řady genů včetně snížené exprese NIS genu, kódujícího jodový transportér. Negativně tak ovlivňuje transport jodu do buňky, a tím i odezvu na léčbu radiojodem. Oproti dospělým pacientům je BRAF mutace u dětí a dospívajících méně častá, což potvrzují i naše zatím nepublikovaná data ze souboru 56 PTC dětí a dospívajících (BRAF mutace u 14 %) a 460 dospělých pacientů s PTC (BRAF mutace u 37 %). Vzácně se v BRAF genu detekují i jiné mutace, v našem souboru jsme u jedné pacientky popsali deleci VK600–601E [22].

RET/PTC přeskupení vzniká fúzí části RET genu kódujícího aktivační tyrozinkinázovou doménu a dalšího běžně exprimovaného genu. V současné době je známo okolo 20 typů RET/PTC přeskupení, ale některé byly nalezeny jen u radiačně indukovaných nádorů po černobylské havárii [23]. Nejčastější přeskupení u sporadických PTC jsou RET/PTC1 a RET/PTC3. RET/PTC je častější u mladších pacientů, což potvrzují i naše zatím nepublikovaná data (20 % u dětí a dospívajících vs 5 % u dospělých). U 1 pacienta jsme nalezli novou zvláštní variantu RET/PTC1ex9 [24]. Přeskupení PAX8/PPARγ jsou nalézána hlavně u FTC, ale i u folikulárních adenomů a PTC [25]. U PTC byla objevena další přeskupení (např. ETV6-NTRK3, AGK-BRAF, AKAP9-BRAFTPR-NTRK1), avšak nacházejí se především u dětských pacientů po radioaktivním ozáření [26–28].

Dalšími mutovanými geny u karcinomů štítné žlázy je skupina RAS genů – H-RAS, K-RASN-RAS. Bodové mutace se nacházejí ve 12., 13. a 61. kodonu. Vyskytují se u FTC i FTA, PDTC, ATC, sporadických RET negativních MTC a u folikulární varianty PTC [29,30]. V našem souboru PTC jsme mutace v RAS genech nalezli u 1,8 % dětí a dospívajících a 8 % dospělých pacientů. Role těchto genetických změn v prognóze nádorů štítné žlázy hlavně u dětí není zatím dostatečně popsána.

Nové studie publikovaly mutace C228T v pozici 1,295,228 (-124C>T) a C250T v pozici 1,295,250 (-146C>T) v promotorové části TERT genu pro telomerázu (reverzní transkriptázu), která udržuje délku chromosomálních telomer [31]. Mutace způsobí vznik nových vazebných míst pro ETS faktory, které zvyšují expresi TERT genu, a tím i přežívání buněk. Mutace byly nalezeny u agresivnějších typů karcinomů, především u PDTC a ATC, FTC a u agresivnějších forem PTC. Koexistence častější C228T společně s BRAF V600E mutací je u PTC spojována s vyšší agresivitou nádoru, častějšími recidivami a vyšší mortalitou než u BRAFTERT mutací vyskytujících se samostatně [32]. V našem souboru jsme ve skupině dětí a dospívajících nenalezli žádnou TERT mutaci, u dospělých jsme nalezli TERT mutace ve 12 % (zatím nepublikovaná data).

Díky velkému rozvoji metody sekvenování nové generace je možné zkoumat několik genů současně během jedné analýzy u jednoho vzorku [33]. V roce 2014 byla publikována první velká studie TCGA (The Cancer Genome Atlas Research Network) zaměřená na PTC zahrnující celo­genomové DNA, exomové DNA sekvenace, SNP arraye, RNA sekvenace, miRNA sekvenace, DNA metylace a proteo­mické profily. Na základě těchto molekulárně biologických výsledků byly PTC rozděleny do 2 velkých skupin – PTC typu BRAF a PTC typu RAS (schéma) [34]. PTC typu BRAF zahrnují karcinomy s genetickými změnami BRAF genu v kodónu 600, fúzní AKAP9/BRAFRET/PTC přeskupení, které aktivují MAPK dráhu. Avšak tato skupina je velmi heterogenní a dělí se do dalších 4 podskupin na základě rozdílného expresního profilu a stupně diferenciace od klasického PTC až po agresivní PTC. PTC typu RAS zahrnují genetické změny v N-RAS, H-RAS, K-RAS genech, BRAF mutaci K601E, mutace v EIF1AX genu a přeskupení PAX8/PPARɣ. Je to homogennější skupina především mladších pacientů, v které převažují diferencovanější karcinomy, morfologicky podobné folikulárním nebo folikulární variantě PTC. Zde dochází k aktivaci MAPK dráhy (avšak v menší míře) a současně i PI3K/Akt dráhy spolu s mTOR signální dráhou a aktivací bcl2 snižující apoptózu [35].

Schéma. Signalizace u PTC a dělení dle genetické analýzy
Schéma. Signalizace u PTC a dělení dle genetické analýzy
RTK – receptory růstových faktorů (např. RET, EGFR, NTRK)

Hlavní genetickou změnou u MTC jsou aktivační mutace v RET proto-onkogenu. Zatímco přes 95 % pacientů s MEN2A a MEN2B má zárodečné záměnné mutace v RET proto-onkogenu, detekční záchyt zárodečných mutací u FMTC pacientů stejně jako detekční záchyt somatických mutací u sporadických MTC nádorových tkání je nižší [36]. Současná strategie léčby pacientů s MTC a jejich rodinných členů je založena hlavně na genetickém testování a nositelům RET mutace je doporučována profylaktická totální tyreoidektomie. Je zde silná genotypově-fenotypová korelace a několik mezinárodních konsorcií na základě těchto korelací ustanovilo klinická doporučení pro jednotlivé mutace [37]. V několika rodinách byly detekovány nové RET mutace nebo nejasné RET genové varianty s rozdílnou penetrancí a fenotypem v rodinách [38]. U pacientů s FMTC bez nalezené RET mutace je důležité hledat další genetické změny i v jiných genech, které by mohly být asociovány s vývojem MTC.

ATC a PDTC, které vznikají buď de novo, nebo dediferenciací z PTC, jsou z genetického hlediska asi nejkomplikovanějšími karcinomy. Je u nich nalézáno několik genetických změn v různých genech (např. PIK3CA, TP53, TSHR, PTEN, AKT1, IDH1, GNAS, EIF1AX, PPM1D, CHEK2 a CTNNB1), které jsou často jedinečné pro jeden karcinom [39].

I přes velké úsilí nalézt u všech karcinomů štítné žlázy genetickou příčinu, zůstává stále velká část geneticky nevyřešena. Pravděpodobně jsou zde další neznámé geny a jejich varianty, které hrají roli v karcinogenezi, důležitou roli mohou hrát i změny v metylacích DNA či specifický miRNA profil [40–42].

Naše zkušenosti a budoucnost

Detekcí genetických příčin u karcinomů štítné žlázy se na Oddělení molekulární endokrinologie Endokrinologického ústavu v Praze zabýváme již 20 let. Nejprve jsme zavedli dnes již rutinní vyšetření zárodečných i somatických mutací v RET protoonkogenu u MTC a syndromů MEN2 [43,44]. Poté jsme náš genetický výzkum rozšířili i na ostatní karcinomy štítné žlázy. Zavedli jsme detekci BRAF mutace, RET/PTC přeskupení, RASTERT mutací a genetických variant v různých genech predisponujících ke vzniku karcinomů. V současné době využíváme sekvenování nové generace, které nám umožňuje odhalit mnoho různých genetických změn, a to i u vzorků s nižším zastoupením nádorových buněk. Nyní se zaměřujeme na hledání nových mutací u dětských pacientů s maligním onemocněním štítné žlázy, u kterých jsme nenalezli mutaci v hlavních známých genech. Věříme, že se nám tak podaří odhalit genetickou příčinu u většiny karcinomů. Znalost nových genetických markerů nám pomůže lépe pochopit onemocnění, modifikovat léčbu a rozsah operace. Bude možno klasifikovat karcinomy podle jejich genetického pozadí, nalézt jednotlivé rozdíly a zpřesnit tak diagnózu a prognózu následného klinického vývoje onemocnění. Díky tomu bude možné personalizovat medicínu a individualizovat léčbu pacientů [45].

Tato práce byla podporována grantovým projektem AZV 16-32665A a MZ ČR RVO 00023761.

doc. RNDr. Běla Bendlová, CSc.

bbendlova@endo.cz

Endokrinologický ústav, Praha

www.endo.cz

Doručeno do redakce 29. 8. 2016

Přijato po recenzi 13. 9. 2016


Zdroje

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T et al. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001; 51(1): 15–36. Erratum in CA Cancer J Clin 2001; 51(2): 144.

2. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiology of Malignant Tumours in the Czech Republic [online]. Masaryk University (Czech Republic): 2005. Dostupné z WWW: http://www.svod.cz. Version 7.0 (2007). [18.08.2016].

3. Miyakawa M. Radiation exposure and the risk of pediatric thyroid cancer. Clin Pediatr Endocrinol 2014; 23(3): 73–82.

4. Fridman M, Savva N, Krasko O et al. Initial presentation and late results of treatment of post-chernobyl papillary thyroid carcinoma in children and adolescents of belarus. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(8): 2932–2941. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–3131>.

5. Yamashita S, Suzuki S. Risk of thyroid cancer after the Fukushima nuclear power plant accident. Respir Investig 2013; 51(3): 128–133. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.resinv.2013.05.007>.

6. Cordioli MI, Moraes L, Cury AN et al. Are we really at the dawn of understanding sporadic pediatric thyroid carcinoma? Endocr Relat Cancer 2015; 22(6): R311- R324. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/ERC-15–0381>.

7. Nikiforov YE, Biddinger PW, Thompson LD (eds). Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of the Thyroid. Lippincott Williams & Wilkins 2009. ISBN 978–0781774598.

8. Astl J, Chovanec M, Lukeš P et al. Thyroid carcinoma surgery in children and adolescents – 15 years experience surgery of pediatric thyroid carcinoma. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78(7): 990–994. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ijporl.2014.03.005>.

9. Avram AM, Shulkin BL. Thyroid cancer in children. J Nucl Med 2014; 55(5): 705–707. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2967/jnumed.113.136077>.

10. Millar S, Bradley L, Donnelly DE et al. Familial pediatric endocrine tumors. Oncologist 2011; 16(10): 1388–1396. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2011–0120>.

11. Francis G, Waguespack SG, Bauer AJ et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Pediatric Thyroid Cancer. Thyroid 2015; 25(7): 716–759. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/thy.2014.0460>.

12. Markovina S, Grigsby PW, Schwarz JK et al. Treatment approach, surveillance, and outcome of well-differentiated thyroid cancer in childhood and adolescence. Thyroid 2014; 24(7): 1121–1126. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/thy.2013.0297>.

13. Tran Cao HS, Johnston LE, Chang DC et al. A critical analysis of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system for differentiated thyroid carcinoma in young patients on the basis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) registry. Surgery 2012; 152(2): 145–151. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2012.02.015>.

14. Papp S, Asa SL. When thyroid carcinoma goes bad: a morphological and molecular analysis. Head Neck Pathol 2015; 9(1): 16–23. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s12105–015–0619-z>.

15. Viola D, Valerio L, Molinaro E et al. Treatment of advanced thyroid cancer with targeted therapies: ten years of experience. Endocr Relat Cancer 2016; 23(4): R185-R205. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/ERC-15–0555>.

16. Tavares C, Melo M, Cameselle-Teijeiro JM et al. Endocrine tumours: Genetic predictors of thyroid cancer outcome. Eur J Endocrinol 2016; 174(4): R117-R126. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-15–0605>.

17. Wu C, Schwartz JM, Brabant G et al. Molecular profiling of thyroid cancer subtypes using large-scale text mining. BMC Med Genomics 2014; 7(Suppl 3): 53. <http://dx.doi.org/10.1186/1755–8794–7-S3-S3>.

18. Nikiforova MN, Wald AI, Roy S et al. Targeted next-generation sequencing panel (ThyroSeq) for detection of mutations in thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(11): E1852-E1860. <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–2292>.

19. Xing M, Alzahrani AS, Carson KA et al. Association between BRAF V600E mutation and mortality in patients with papillary thyroid cancer. JAMA 2013; 309(14): 1493–1501. <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.3190>.

20. Sykorova V, Dvorakova S, Ryska A et al. BRAFV600E Mutation in the Pathogenesis of a Large Series of Papillary Thyroid Carcinoma in Czech Republic. J Endocrinol Invest 2010; 33(5): 318–324. <http://dx.doi.org/10.3275/6722>.

21. Xing M, Alzahrani AS, Carson KA et al. Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer. J Clin Oncol 2015; 33(1): 42–50. <http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2014.56.8253>.

22. Dvorakova S, Sykorova V, Vaclavikova E et al. A 3-bp Deletion VK600–1E in the BRAF Gene Detected in a Young Woman with Papillary Thyroid Carcinoma. Endocr Pathol 2015; 26(4): 309–314. <http://dx.doi.org/10.1007/s12022–015–9387–2>.

23. Leeman-Neill RJ, Brenner AV, Little MP et al. RET/PTC and PAX8/PPARγ chromosomal rearrangements in post-Chernobyl thyroid cancer and their association with iodine-131 radiation dose and other characteristics. Cancer 2013; 119(10): 1792–1799. <http://dx.doi.org/10.1002/cncr.27893>.

24. Halkova T, Dvorakova S, Vaclavikova E et al. A novel RET/PTC variant detected in a pediatric patient with papillary thyroid cancer without ionization history. Hum Pathol 2015; 46(12): 1962–1969. <http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2015.08.013>.

25. Armstrong MJ, Yang H, Yip L et al. PAX8/PPARγ rearrangement in thyroid nodules predicts follicular-pattern carcinomas, in particular the encapsulated follicular variant of papillary carcinoma. Thyroid 2014; 24(9): 1369–1374. <http://dx.doi.org/10.1089/thy.2014.0067>.

26. Picarsic JL, Buryk MA, Ozolek J et al. Molecular Characterization of Sporadic Pediatric Thyroid Carcinoma with the DNA/RNA ThyroSeq v2 Next-Generation Sequencing Assay. Pediatr Dev Pathol 2016; 19(2): 115–122. <http://dx.doi.org/10.2350/15–07–1667-OA.1>.

27. Prasad ML, Vyas M, Horne MJ et al. NTRK fusion oncogenes in pediatric papillary thyroid carcinoma in northeast United States. Cancer 2016; 122(7): 1097–1107. <http://dx.doi.org/10.1002/cncr.29887>.

28. Beadling C, Wald AI, Warrick A et al. A Multiplexed Amplicon Approach for Detecting Gene Fusions by Next-Generation Sequencing. J Mol Diagn 2016; 18(2): 165–175. <http://dx.doi.org/10.1016/j.jmoldx.2015.10.002>.

29. Lee SR, Jung CK, Kim TE et al. Molecular genotyping of follicular variant of papillary thyroid carcinoma correlates with diagnostic category of fine-needle aspiration cytology: values of RAS mutation testing. Thyroid 2013; 23(11): 1416–1422. <http://dx.doi.org/10.1089/thy.2012.0640>.

30. Eszlinger M, Niedziela M, Typlt E et al. Somatic mutations in 33 benign and malignant hot thyroid nodules in children and adolescents. Mol Cell Endocrinol 2014; 393(1–2): 39–45. <http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2014.05.023>.

31. Liu R, Xing M. TERT promoter mutations in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2016; 23(3): R143-R155. <http://dx.doi.org/10.1530/ERC-15–0533>.

32. Liu X, Qu S, Liu R et al. TERT promoter mutations and their association with BRAF V600E mutation and aggressive clinicopathological characteristics of thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(6): E1130-E1136. <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–4048>.

33. Nikiforov YE, Carty SE, Chiosea SI et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer 2014; 120(23): 3627–3634. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/cncr.29038>.

34. [Cancer Genome Atlas Research Network]. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014; 159(3): 676–690. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.050>.

35. Costa V, Esposito R, Pallante P et al. The “next-generation” knowledge of papillary thyroid carcinoma. Cell Cycle 2015; 14(13): 2018–2021. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/15384101.2015.1049786>.

36. Agrawal N, Jiao Y, Sausen M et al. Exomic sequencing of medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually exclusive oncogenic mutations in RET and RAS. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(2): E364-E369. Dostupné z DOI: <http://DX.DOI.ORG/10.1210/jc.2012–2703>.

37. Bendlová B, Dvoráková S, Václavíková E et al. Nádory štítné žlázy a Hirschsprungova choroba: desetileté zkušenosti s molekulární genetickou diagnostikou RET proto-onkogenu. Vnitř Lék 2006; 52(10): 926–934.

38. Dvorakova S, Vaclavikova E, Duskova J et al. Exon 5 of the RET proto-oncogene: a newly detected risk exon for familial medullary thyroid carcinoma, a novel germ-line mutation Gly321Arg. J Endocrinol Invest 2005; 28(10): 905–909.

39. Sykorova V, Dvorakova S, Vcelak J et al. Search for new genetic biomarkers in poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas using next generation sequencing. Anticancer Res 2015; 35(4): 2029–2036.

40. Malkin D, Nichols KE, Zelley K et al. Predisposition to pediatric and hematologic cancers: a moving target. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014; e44-e55. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.14694/EdBook_AM.2014.34.e44>.

41. Wójcicka A, Kolanowska M, Jażdżewski K. Mechanisms in endocrinology: MicroRNA in diagnostics and therapy of thyroid cancer. Eur J Endocrinol 2016; 174(3): R89-R98. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-15–0647>.

42. Valderrabano P, Zota VE, McIver B et al. Molecular Assays in Cytopathology for Thyroid Cancer. Cancer Control 2015; 22(2): 152–157.

43. Dvorakova S, Vaclavikova E, Sykorova V et al. Somatic mutations in the RET proto-oncogene in sporadic medullary thyroid carcinomas. Mol Cell Endocrinol 2008; 284(1–2): 21–27. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2007.12.016>.

44. Jindrichová S, Vcelák J, Vlcek P et al. Screening of six risk exons of the RET proto-oncogene in families with medullary thyroid carcinoma in the Czech Republic. J Endocrinol 2004; 183(2): 257–265.

45. Manwar Hussain MR, Khan A, Ali Mohamoud HS. From genes to health – challenges and opportunities. Front Pediatr 2014; 2: 12. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fped.2014.00012>.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo Suppl 3

2016 Číslo Suppl 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se