Metformin u nemocných s 2. typem diabetes mellitus a laktátová acidóza – editorial


Autoři: Jiří Charvát
Působiště autorů: Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(4): 243-245
Kategorie: Editorialy

Komentář k | Editorial on

Borbély Z. Chronická obličková choroba, metformín a laktátová acidóza. Vnitř Lék 2016; 62(4): 299–303.

Úvod

Metformin je lék, který je podáván jako iniciální terapie u nemocných s 2. typem diabetes mellitus již více než 20 let. Metformin patří do skupiny biguanidů, inhibuje v mitochondriích dýchací řetězec, tím snižuje tvorbu energie pomocí aerobního metabolizmu. Snížená hepatální produkce glukózy vysvětluje jeho antihyperglykemický účinek. Metformin je doporučován odbornými společnostmi po celém světě, protože jde o přípravek, který je účinný, bezpečný z hlediska rizika vzniku hypoglykemie, levný, a zejména má dle klinických studií pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko [1]. Vzhledem k tomu, že metformin je vylučován ledvinami, může u nemocných se zhoršením renálních funkcí docházet k jeho kumulaci, což potenciálně může mít za následek zvýšení hladiny laktátu v krvi a vývoj laktátové acidózy [2].

Současné doporučení při předepisování metforminu

Z výše uvedeného důvodu je doporučováno podávat metformin v závislosti na postižení renálních funkcí. Ve většině evropských zemí je kontraindikována aplikace metforminu, je-li hodnota glomerulární filtrace (eGFR) < 1 ml/s [3]. Ve Velké Británii je možné podat metformin i v případě, že eGFR je < 1 ml/s/1,73 mtělesného povrchu za předpokladu, že dávkování bude upraveno při hodnotě sérového kreatininu 133 μmol/l nebo při poklesu eGFR < 0,75 ml/s/1,73 m2. Metformin dle britských doporučení má být vysazen při hladině sérového kreatininu > 150 μmol/l nebo eGFR < 0,5 ml/s/1,73 m[4]. Ve Spojených státech je považován metformin za kontraindikovaný při hodnotě sérového kreatininu > 133 μmol/l u mužů a 124 μmol/l u žen a není doporučováno zahajovat s ním léčbu u diabetiků 2. typu, kterým je více než 80 let [5]. Kanadská diabetologická společnost doporučuje redukci maximální dávky metforminu na 1 700 mg denně při eGFR mezi 1 a 1,5 ml/s a na 850 mg u nemocných s eGFR mezi 0,5 a 1 ml/s [6].

Doporučené hodnoty byly stanoveny na podkladě farmakokinetických dat sníženého vylučování metforminu ledvinami při zhoršení renálních funkcí, ale jejich klinický význam je doposud nejasný [7]. Incidence laktátové acidózy se udává 1 na 23 000–30 000 roků u diabetiků 2. typu léčených metforminem ve srovnání s 1 na 18 000–21 000 roků u diabetiků 2. typu léčených jinými přípravky [8]. Již tato data ukazují, že je třeba podrobněji analyzovat klinické důsledky podávání metforminu u diabetiků 2. typu, a to především vzhledem k jeho příznivému vlivu na četné kardiovaskulární komplikace v této populaci.

Význam sledování koncentrace metforminu v séru

Sledování hladiny metforminu v séru ukázalo, že u nemocných s eGFR > 1 ml/s je jeho hodnota v průměru 4,5 μmol/l, s eGFR mezi 0,5–1 ml/s 7,71 μmol/l, < 0,5 ml/s 8,88 μmol/l. Přitom za horní hranici terapeutické hladiny je považováno 20 μmol/l [9]. Hladina laktátu v séru je u nemocných diabetiků 2. typu v mezích normy, a to i v případě, že mají zhoršené renální funkce. Aplikace metforminu ve srovnání s jinými antidiabetickými léky vede ke zvýšeným hodnotám laktátu v plazmě u diabetiků 2. typu, ale jen zřídka jeho hodnota překročí 2 mmol/l [10]. V řadě studií nebyl nalezen významný vztah mezi užíváním metforminu a renálními funkcemi [11–13]. Na podkladě uvedených pozorování lze konstatovat, že clearence metforminu je sice snížená při poruše renálních funkcí, ale jeho sérová hladina zůstává v terapeutických mezích a až do hodnoty eGFR 0,5 ml/s nevede k hyperlaktemii.

Vztah mezi metforminem a laktátovou acidózou

Laktátová acidóza je definována jako hladina laktátu v plazmě > 5 mmol/l a pH < 7,35. Při značně zvýšených hodnotách laktátu dochází k multiorgánovému postižení. Objevují se neurologické příznaky, stav je komplikován hypotenzí, arytmiemi a má vysokou mortalitu. V řadě studií s omezeným počtem nemocných byl sledován vztah laktátové acidózy a aplikace metforminu. Ve všech případech bylo u nemocných přítomno onemocnění, které vedlo k metabolické dekompenzaci, jako je infekce, kardiovaskulární selhání, akutní jaterní nebo ledvinné postižení. Ačkoliv role metforminu nemohla být vyloučena, většina autorů jej považovala za faktor, který nebyl přímo zodpovědný za vznik laktátové acidózy [14–17]. V případech, v nichž byla měřena sérová koncentrace metforminu, jeho hodnota byla normální nebo zvýšená, ale nekorelovala se závažností metabolické acidózy [16,17]. Koncentrace metforminu u nemocných s laktátovou acidózou neovlivňuje jejich prognózu [18]. V některých studiích měla většina nemocných dle dokumentace normální renální funkce, což ukazuje, že omezení předepisování metforminu dle hodnot eGFR nezabrání vzniku laktátové acidózy [19]. Ani výsledky některých rozsáhlejších observačních studií sledujících vztah mezi metforminem a laktátovou acidózou nepodporují vztah mezi podáváním metforminu a vznikem laktátové acidózy u nemocných s diabetes mellitus 2. typu [7].

Výsledky klinických studií a analýz

V řadě klinických studií a metaanalýz je sledovaná prevalence laktátové acidózy u diabetiků 2. typu, kteří užívali metformin, ve srovnání s těmi, kteří užívali jinou léčbu, především preparáty sulfonylurey nebo inzulin [20,21]. Tato pozorování neprokázala zvýšené riziko laktátové acidózy u diabetiků, kteří užívali metformin, ale ve 2 nedávných observačních studiích byl zjištěn trend k zvýšení hodnoty laktátu a laktátové acidózy u nemocných s eGFR mezi 0,75–1 ml/s, kteří užívali metformin. Riziko laktátové acidózy u nemocných se snížením eGFR < 1 ml/sec bylo závislé na podání větší dávky metforminu než 2 g/den [22,23]. Na druhou stranu kardiovaskulární riziko bylo redukováno u nemocných, kteří metformin užívali ve srovnání s jinou sledovanou léčbou, a to i ve skupinách s mírným a středním stupněm snížení eGFR [24,25].

Závěr

Na podkladě uvedených dat je zřejmé, že metformin má u diabetiků 2. typu významný pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko. Prevalence laktátové acidózy je u diabetiků 2. typu velmi malá a dle dostupných dat se neliší mezi těmi, kteří užívají metformin a deriváty sulfonylurey nebo inzulin. V současné době neexistuje žádná randomizovaná studie, která by posuzovala hypotézu, že metformin je bezpečný u nemocných se středním snížením glomerulární filtrace. Vzhledem k malému výskytu laktátové acidózy u diabetiků 2. typu by taková studie vyžadovala zařazení obrovského počtu pacientů. Z tohoto důvodu je např. v USA doporučováno sledování národního registru, který by měl poskytnout validnější data než v současné době dostupné metanalýzy a retrospektivní studie. Většina autorů se domnívá, že metformin lze s výhodou podávat v redukované dávce i u nemocných se středně sníženou hodnotou glomerulární filtrace > 0,5 ml/s, protože riziko vzniku laktátové acidózy je spíše než na metformin vázáno vedle renálního selhání na jiné potenciální rizikové faktory, jako je chronická obstrukční bronchopulmonální choroba, jaterní onemocnění, alkoholizmus, srdeční selhání a údaj o již prodělané laktátové acidóze [7].

Při zahájení léčby metforminem je vhodné postupovat individuálně. Pro riziko laktátové acidózy není důležitá jen hodnota glomerulární filtrace, ale především rizikový profil nemocného.

V léčbě se uplatňuje hemodialýza, která je dle našich zkušeností relativně úspěšná u nemocných, u nichž je příčinou laktátové acidózy výlučně renální selhání, zatímco v jiných situacích, jako je sepse, jaterní selhání, chronická obstrukční bronchopulmonální choroba, je prognóza špatná i přes tuto intervenci [26].

prof. MUDr. Jiří Charvát, CSc.

jiri.charvat@fnmotol.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 12. 11. 2015


Zdroje

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352(9131: 854–865. Erratum in Lancet 1998; 352(9139): 1558.

2. Graham GG, Punt J, Arora M et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 2011; 50(2): 81–98.

3. European Medicines Agency (EMA). Summary Information on a referral opinion Following an Arbitration Pursuant to Article 11 on Council Directive 75/319/EEC as Amended, for Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben. Dostupné z WWW: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Glucophage_30/WC500011044.pdf.

4. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). NICE Guidelines: the Management of Type 2 Diabetes. Dostupné z WWW: <http://www.nice.org.uk/guidance/cg87/chapter/guidance>.

5. Glucophage (metformin hydrochloride) US Food and Drug. Administration website. Dostupné z WWW: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/20357S019_Glucophage_prntlbl.pdf.

6. Canadian Diabetes Association (CDA) Clinical Practice Guideline. Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes. Dostupné z WWW: <http://guidelines diabetes.ca/Browse/Chapter13>.

7. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H et al. Metformin in Patients With Type 2 Diabetes and Kidney Disease: A systematic review. JAMA 2014; 312(24): 2668–2675.

8. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010; (4): CD002967. Dostupné z DOI: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD002967.pub4.

9. Frid A, Sterner GN, Londahl M et al. Novel assay of metformin levels in patients with type 2 diabetes and varying levels of renal function: clinical recommendations. Diabetes Care 2010; 33(6): 1291–1293.

10. Liu F, Lu JX, Tang JL et al. Relationship of plasma creatinine and lactic acid in type 2 diabetic patients without renal dysfunction. Chin Med J 2009; 122(21): 2547–2553.

11. Lim VC, Sum CF, Chan ES et al. Lactate levels in Asian patients with type 2 diabetes mellitus on metformin and its association with dose of metformin and renal function. Int J Clin Pract 2007; 61(11): 1829–1833.

12. Duong JK, Roberts DM, Furlong TJ et al. Metformin therapy in patients with chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2012; 14(10): 963–965.

13. Davis TM, Jackson D, Davis WA et al. The relationship between metformin therapy and the fasting plasma lactate in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Br J Clin Pharmacol 2001; 52(2): 137–144.

14. Biradar V, Moran JL, Peake SL et al. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): clinical profile and outcomes in patients admitted to the intensive care unit. Crit Care Resusc 2010; 12(3): 191–195.

15. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med 2009; 37(7): 2191–2196.

16. Scott KA, Martin JH, Inder WJ. Acidosis in the hospital setting: is metformin a common precipitat? Intern Med J 2010; 40(5): 342–346.

17. Runge S, Mayerle J, Warnke C et al. Metformin-associated lactic acidosis in patients with renal impairment solely due to drug accumulation? Diabetes Obes Metab 2008; 10(1): 91–93.

18. Scale T, Harvey JN. Diabetes, metformin and lactic acidosis. Clin Endocrinol 2011; 74(2): 191–196.

19. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM et al. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clin Toxicol 2014; 52(2): 129–135.

20. Stang M, Wysowski DK, Butler-Jones D. Incidence of lactic acidosis in metformin users. Diabetes Care 1999; 22(6): 925–927.

21. Brown JB, Pedula K, Barzilay J et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. Diabetes care 1998; 21(10): 1659–1663.

22. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care 2014; 37(8): 2218–2224.

23. Richy FF, Sabidó-Espin M, Guedas S et al. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2014; 37(8): 2291–2295.

24. Roussel R, Travert F, Pasquet B et al. Reduction of Atherorothrombosis for Continued Health (REACH) Registry Investigators. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 2010; 170(21): 1892–1899.

25. Ekstrom N, Schioler L, Svensson AM et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open 2012; 2(4): e001076. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2012–001076>.

26. Hloch O, Charvát J, Masopust J et al. Lactic acidosis in medical ICU – the role of diabetes mellitus and metformin. Neuro Endocrinol Lett 2012; 33(8): 792–795.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2016 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se