Co přináší fixní kombinace kandesartanu a amlodipinu?


What are the effects of fixed-dose combination of candesartan and amlodipine

We are presenting a current view on a fixed-dose combination of amlodipine and candesartan in the treatment of hypertension. Major studies on the individual preparations as well as studies examining their combination are included. This fixed-dose combination expands our possibilities with regard to attaining the blood pressure target values, in particular in patients with risk factors or patients with comorbidities. Finally, the benefit mainly consists in the greater compliance of the patient with a minimum adverse effects.

Key words:
amlodipine – candesartan – fixed-dose combination – hypertension


Autoři: Jiří Vítovec 1;  Jindřich Špinar 2
Působiště autorů: I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 1;  Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(4): 317-321
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Uvádíme současný pohled na fixní kombinaci amlodipinu a kandesartanu (candesartanu) pro léčbu hypertenze. Jsou uvedeny jednak významné studie jednotlivých přípravků a také studie s jejich kombinací. Tato fixní kombinace rozšiřuje naše možnosti k dosažení cílového krevního tlaku, zvláště u rizikových nemocných či nemocných s komorbiditami. V neposlední řadě je výhoda především ve větší kompliance nemocného s minimem nežádoucích účinků.

Klíčová slova:
amlodipin– fixní kombinace – hypertenze – kandesartan

Úvod

Obecným cílem léčby hypertenze je snaha o snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod. Kromě snížení aktuální hodnoty tlaku krve (TK) proto vždy zvažujeme režimové či farmakologické ovlivnění dalších rizikových faktorů. Cílový TK se obecně snažíme snížit pod hodnotu 140/90 mm Hg u všech nemocných. Léčbu je přitom možné zahájit monoterapií nebo kombinací dvou léků v nízké dávce. Pouhá monoterapie však bývá úspěšná nanejvýš u 30–40 % nemocných, u ostatních pacientů můžeme dosáhnout normalizace TK kombinací dvou i více antihypertenziv. Jinými slovy, většina nemocných potřebuje k normalizaci hodnot TK více než 2 antihypertenziva (graf. 1) [1,2].

Většina pacientů s hypertenzí potřebuje k dosažení cílových hodnot TK kombinační terapií
Graf 1. Většina pacientů s hypertenzí potřebuje k dosažení cílových hodnot TK kombinační terapií

Aktuálně doporučenou strategií při neúčinnosti monoterapie je přidání látky z jiné lékové skupiny. Kombinace je však vhodná i jako iniciální přístup, zejména u nemocných s vyšším kardiovaskulárním rizikem a TK > 160/100 mm Hg. Dle platných doporučení České společnosti pro hypertenzi jsou za vhodné kombinace považovány inhibitory ACE/sartany + diuretika a inhibitory ACE/sartany + blokátory vápníkových kanálů. Nejméně u 15–20 % hypertoniků je nutné podávání trojkombinace, např. inhibitor ACE/sartan + blokátor vápníkových kanálů + diuretikum [3].

Blokátory vápníkových kanálů jsou vhodné zejména u nemocných se systolickou hypertenzí, u osob starších 70 let, u nemocných s ischemickou chorobou dolních končetin, s chronickou obstrukční plicní nemocí, s diabetes mellitus, nefropatií, anginou pectoris či u pacientů po transplantaci orgánů [3].

Sartany nacházejí své uplatnění u nemocných se srdečním selháním, s dysfunkcí levé komory, po infarktu myokardu, s nediabetickou nefropatií, s nefropatií při diabetu 1. i 2. typu, mikroalbuminurií, proteinurií, metabolickým syndromem, fibrilací síní nebo u osob nesnášejících inhibitory ACE (zejména pro výskyt suchého kašle), a to zejména u kuřáků, nemocných s CHOPN či jinými plicními komorbiditami [3].

Proto je nasnadě se zamyslet nad kombinací těchto 2 lékových skupin. Jejich individuální přínos je podpořen řadou klinických studií (tab. 1) [4].

Tab. 1. Nejvýznamnější klinické studie s amlodipinem a kandesartanem
Nejvýznamnější klinické studie s amlodipinem a kandesartanem

Amlodipin

Molekula amlodipinu se mezi ostatními zástupci dihydropyridinů vyznačuje dlouhým biologickým poločasem (35–50 hod) a pozvolným dosažením terapeuticky účinných plazmatických koncentrací, hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se pohybuje od 6 do 12 hod [5].

Studie VALUE

Studie VALUE měla za cíl porovnat léčbu blokátorem receptorů pro angiotenzin (ARB) – valsartanem a blokátorem vápníkového kanálu – amlodipinem v randomizované, dvojitě zaslepené studii u nemocných s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Zařazeni byli nemocní starší 50 let a byla jim indikována dávka buď 80–160 mg valsartanu, nebo 5–10 mg amlodipinu. Pokud nebylo touto medikací dosaženo dostatečné kontroly TK, byl po 2 měsících přidán hydrochlorothiazid v dávce 12,5–25 mg. Při nedostatečné kontrole TK (>140/90 mm Hg) po 6 měsících léčby mohla být přidána další antihypertenziva včetně inhibitorů ACE. Do studie mohli být zařazeni dosud neléčení hypertonici s TK 160–210/95–115 mm Hg nebo nemocní se špatně kontrolovanou hypertenzí (TK < 210/115 mm Hg), průměrná doba sledování byla 4,2 roku [6].

Výsledky

Hlavní výsledek studie VALUE ukázal, že pokles krevního tlaku je podstatnější než výběr antihypertenziva. Studie po celou dobu trvání ukázala lepší kontrolu TK ve skupině nemocných léčených amlodipinem, což je hlavním vysvětlením nižšího výskytu cévních mozkových příhod i infarktů myokardu ve větvi léčené amlodipinem. Po provedení adjustace podle TK již nebyl nalezen žádný statistický význam v obou větvích (tab. 2, graf 2).

Kombinační léčbu potřebovalo mnohem menší procento nemocných léčených amlodipinem, přičemž kon­trola TK byla v amlodipinové větvi lepší než ve větvi valsartanové. Vysvětlení je pravděpodobně v dávce a dávkování obou preparátů. Amlodipin se doporučuje podávat 1krát denně v dávce 5–10 mg, zatímco valsartan se doporučuje podávat 2krát denně v dávce 80–160 mg. Dávkování valsartanu, které bylo použito ve studii VALUE, tj. 1krát 160 mg je nedostatečné z pohledu dávky i dávkovacího intervalu. Studie prokázala velmi dobrou antihypertenzní účinnost amlodipinu v dávce 5–10 mg a horší účinnost valsartanu v dávce 80–160 mg podávaného pouze 1krát denně [6].

Tab. 2. Výsledky studie VALUE
Výsledky studie VALUE
kombinovaný cíl – srdeční mortalita a morbidita

Výsledky studie VALUE
Graf 2. Výsledky studie VALUE

Kandesartan

Kandesartan (candesartan) patří mezi účinné blokátory AT1 receptorů pro angiotenzinogen II (ARB – angiotensin receptor blocker) v léčbě hypertenze a srdečního selhání. Vazba na AT1 receptor je 10 000krát vyšší než na receptor AT2. Biologická využitelnost je 42%, Cmax je dosažena za 3–4 hod po podání. Kandesartan je vylučován bez změny ledvinami, střevem a relativně malá část (20–30 %) je eliminována cestou cytochromu P450 2C9 [7,18].

S kandesartanem byla provedena řada dvojitě zaslepených studií, ať již ve srovnání s placebem anebo s jinými antihypertenzivy. Tyto studie prokázaly účinnost kandesartanu v léčbě hypertenze, hlavně v případech, v nichž je riziko kardiovaskulárních komplikací zvýšené, tzn. u nemocných, kteří mají současně metabolický syndrom anebo diabetes mellitus, jsou po srdečním infarktu nebo s projevy selhávání levé komory srdeční nebo po mozkové příhodě [8].

Studie SCOPE

Ve studii SCOPE (the Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives) byl srovnáván kandesartan s jinou antihypertenzní léčbou (vyjma ACE inhibitorů a ARB) u 4 937 hypertoniků starších 70 let. Mezi hlavní zařazovací kritéria patřil věk 70–89 let, systolický TK (STK) 160–179 mm Hg a/nebo diastolický TK (DTK) 90–99 mm Hg. Pokud měli nemocní již zavedenou antihypertenzní léčbu, museli být převedeni na hydrochlorothiazid 12,5 mg a splnit vstupní kritéria. Poté byli nemocní randomizováni k léčbě kandesartanem v dávce 8–16 mg nebo placebem. Pokud byl po 3 měsících léčby STK > 160 mm Hg a/nebo DTK > 90 mm Hg mohla být přidána libovolná antihypertenzní medikace vyjma ACE inhibitorů a ARB, tak aby bylo dosaženo uspokojivé kontroly TK.

Výsledky

Na konci studie byl TK ve skupině léčené kandesartanem 145/80 mm Hg, což znamená pokles o 21,7/10,8 mm Hg, v placebové větvi pak 149/82 mm Hg, což znamená pokles o 18,5/9,2 mm Hg. Rozdíl v poklesu tlaku mezi oběma skupinami činil 3,2/1,6 mm Hg (p < 0,001).

Primární cíl, pokles velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP) činil o 10,9 %, což nedosáhlo statistické významnosti (p = 0,19). Statisticky významný byl pokles cévních mozkových příhod a na hranici statistické významnosti byl pokles nového diabetes mellitus (tab. 3, graf 3).

U nemocných, kteří neměli během studie přidánu další antihypertenzní medikaci byl pokles rizika velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP) statisticky významný v kandesartanové větvi a činil 32, 2 % [9].

Tab. 3. Hlavní výsledky studie SCOPE
Hlavní výsledky studie SCOPE

SCOPE – kumulativní incidence
Graf 3. SCOPE – kumulativní incidence

Studie TROPHY

Studie TROPHY sledovala účinek kandesartanu u prehypertenze (STK 120–130 mm Hg a DTK 80–89 mm Hg). Nemocní byli randomizováni do skupiny s podáváním kandesartanu nebo placeba po dobu 2 let. Po uplynutí této doby byli všichni nemocní převedeni na placebo opět na dobu 2 let. Léčba byla pouze nefarmakologická. Primárním cílem byl vznik hypertenze (> 140/90 mm Hg). Závěrečné analýze bylo podrobeno 772 účastníků studie (391 nemocných užívalo 16 mg kandesartanu a 381 nemocných užívalo placebo), průměrný věk byl 48,5 roků a mužů bylo 59,6 %. Během prvních 2 let se hypertenze vyvinula u 154 jedinců užívajících placebo a u 53 jedinců užívajících kandesartan (pokles rizika 66,3 %; p < 0,001). Po 4 letech se hypertenze vyvinula u 240 jedinců užívajících placebo a u 208 jedinců užívajících na kandesartan (pokles rizika 15,6 %; p < 0,007). Výskyt nežádoucích účinků byl zaznamenán pouze u 3,5 % uživatelů kandesartanu a 5,9 % uživatelů placeba. Studie konstatovala, že po 4 letech se hypertenze I vyvinula téměř u 2/3 nemocných neléčených na prehypertenzi v placebové skupině. Léčba prehypertenze kandesartanem byla dobře tolerována a snížila riziko vzniku hypertenze I (tab. 4, graf 4) [10].

Tab. 4. Hlavní výsledky studie TROPHY
Hlavní výsledky studie TROPHY

TROPHY – počet pacientů v kardiovaskulárním riziku
Graf 4. TROPHY – počet pacientů v kardiovaskulárním riziku

Kombinace amlodipinu a kandesartanu

Studie Ogiharyho et al z roku 2008, která srovnávala oba léky, ukázala, že jak amlodipin, tak kandesartan jsou statisticky zcela srovnatelné v primárním cíli kardiovaskulárních událostí. Kandesartan byl navíc účinnější v prevenci nově vzniklého diabetu [11].

Proto byla logicky testována jejich kombinace v řadě pilotních studií. V experimentu byl prokázán příznivý vliv této kombinace na prevenci mozkové příhody u hypertenzních krys [12].

Kontrolovaná studie na souboru japonských hypertoniků s lehkou až středně závažnou esenciální hypertenzí (n = 548; v průměrném věku 56,9 roku s průměrnou vstupní hodnotou TK 153/96 mm Hg). Po úvodním 4týdenním podávání placeba byli nemocní rozděleni k léčbě kandesartanem v dávce 4 mg/8 mg v kombinaci s amlodipinem 2,5 mg/5 mg nebo k monoterapii kandesartanem v dávce 8 mg nebo amlodipinem v dávce 5 mg ve srovnání s placebem ve všech sledovaných sledovaných skupinách 1krát denně po dobu 12 týdnů. Antihypertenzní účinek fixní kombinace kandesartanu s amlodipinem v dávkách 8 mg/5 mg byl signifikantně vyšší ve srovnání s užíváním odpovídajících dávek obou látek podávaných v mono­terapii: pokles TK při kombinační léčbě o 27,4/16,3 mm Hg oproti monoterapii kandesartanem (pokles o 13,9/7,8 mm Hg) nebo oproti monoterapii amlodipinem (pokles o 19,9/11,2 mm Hg) – vše s relevantní statistickou významností. Výskyt nežádoucích účinků a jejich závažnost se při podávané kombinaci nikterak významně nelišily nejen oproti monoterapii, ale ani oproti placebu [13,14].

Studie HIJ-CREATE

Zatím největší studie prováděná s kombinací kandesartanu s amlodipinem byla multicentrická, prospektivní, randomizovaná studie HIJ-CREATE zahrnující 2 049 nemocných s hypertenzí a dokumentovanou ICHS.

Výsledky

Nemocní léčení kombinací amlodipin + kandesartan měli snížení rizika MACE (major adverse cardiac events/velké nežádoucí kardiovaskulární události) o 39 % (p < 0,015) ve srovnání se skupinou amlodipinu bez kandesartanu, např. riziko hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris pokleslo o 52 % (p < 0,007). Autoři konstatují, že kombinace amlodipin + kandesartan vykázala významný pokles závažných kardiovaskulárních příhod ve srovnání s kombinací amlodipinu s jinými antihypertenzivy (tab. 5, graf 5) [15].

Tab. 5. Hlavní výsledky studie HIJ-CREATE
Hlavní výsledky studie HIJ-CREATE

HIJ CREATE
Graf 5. HIJ CREATE

Přednosti kombinace amlodipinu a kandesartanu

Kombinace amlodipinu s kandesartanem příznivě ovlivňuje přítomnost a rozsah mikro albuminurie u nemocných s chronickým nediabetickým postižením ledvin. Z pohledu nefroprotekce je u amlodipinu významné zvýšení perfuze ledvin a podpora natriurézy. Sartany z povahy svého mechanizmu účinku snižují aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron, omezují natriurézu a proteinurii a zpomalují progresi renálního postižení. Tato kombinace zároveň též přináší snížení rizika rozvoje perimaleolárních otoků. Tato skutečnost je dnes obecně vysvětlována právě odlišným místem působení obou látek. Zatímco amlodipin působí především prekapilárně, kandesartan ovlivňuje cévní průsvit zejména postkapilárně. Vzájemnou kombinací se tak eliminuje extravazace plazmy na prekapilární straně v důsledku odstranění objemového přepětí v porovnání s aplikací samotného dihydropyridinu (schéma) [16,17].

Schéma. Prevence otoků po amlodipinu
Schéma. Prevence otoků po amlodipinu

Závěr

Kombinace látek inhibujících systém renin-angiotenzin a blokátorů vápníkových kanálů se opírají o současná doporučení českých i evropských společností pro léčbu hypertenze. Fixní spojení kandesartanu a amlodipinu zvyšuje adherenci nemocného k léčbě. Kardioprotektivní účinek amlodipinu optimalizuje nároky myokardu na kyslík, podporuje kolaterální krevní průtok a přispívá k regresi hypertrofie levé komory srdeční. Naproti tomu kandesartan snižuje předtížení i dotížení, vede k prevenci remodelace myokardu i cévní stěny s regresí hypertrofie levé komory srdeční. Snižuje významně krevní tlak s následným poklesem významných kardiovaskulárních příhod a má minimální vedlejší účinky, včetně omezení vzniku otoků dolních končetin a výskytu suchého kašle.

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.

jvitovec@med.muni.cz

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.med.muni.cz

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 27. 2. 2016

Přijato po recenzi 9. 4. 2016


Zdroje

1. Rosolová H. Kombinovaná léčba arteriální hypertenze. Vnitř Lék 2013; 59(5): 366–369.

2. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L et al. Fixní kombinace v léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2012; 58(7–8): 215–222.

3. Filipovský J, Widimský J, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012 Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10): 785–801.

4. Nishio K, Kondo T, Kobayashi Y. Efficacy and Tolerability of Candesartan Cilexetil and Amlodipine in Patients with Poorly Controlled Essential Hypertension. Int J Clin Med 2011; 2(2): 64–68.

5. Opie LH. Calcium channel blockers. In: Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the Heart. 8th ed. Elsevier Saunders 2013: 64–92. ISBN 978–1455733224.

6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363(9426): 2022–2031.

7. Slíva J. Candesartan v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Farmakoterapie 2012; 8(1): 118–122.

8. Messerli FH, Bangalore S, Ruschitzka F. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? Eur Heart J 2009; 30(20): 2427–2430.

9. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004; 44(6): 1175–1180.

10. Julius S, Kaciroti N, Egan BM et al. [TROPHY Investigators]. Outcomes based on the Seventh Report of the Joint National Committee on Hypertension definition of hypertension. J Am Soc Hypertens 2008; 2(1): 39–43.

11. Ogihara T, Nakao K, Fukui T et al. Hypertensive Patients With High Cardiovascular Risks Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial. Hypertension 2008; 51(2): 393–398.

12. Takai S, Jin D, Shimosato T et al. Candesartan and amlodipine combination therapy provides powerful vascular protection in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res 2011; 34(2): 245–252.

13. Rakugi H, Ogihara T, Miyata Y et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of combination therapy with candesartan cilexetil and amlodipine besilate compared with candesartan cilexetil monotherapy and amlodipine besilate monotherapy in Japanese patients with mild-to-moderate essential hypertension: a multicenter, 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2012; 34(4): 838–848.

14. Yasuno S, Fujimoto A, Nakagawa Y et al. Fixed-dose combination therapy of candesartan cilexetil and amlodipine besilate for the treatment of hypertension in Japan. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10(5): 577–583.

15. Yamaguchi J, Hagiwara N, Ogawa H et al. Effect of amlodipine + candesartan on cardiovascular events in hypertensive patients with coronary artery disease (from The Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease [HIJ-CREATE] Study). Am J Cardiol 2010; 106(6): 819–824.

16. de la Sierra A. Mitigation of calcium channel blocker-related oedema in hypertension by antagonists of the renin-angiotensin system. J Hum Hypertens 2009; 23(8): 503–511.

17. Slíva J. Nová fixní kombinace v klinické praxi v ČR: candesartan + amlodipin. Farmakoterapie 2015; 11(1): 27–29.

18. Vítovec J, Špinar J et al. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. 2. vyd. Grada: Praha 2004. ISBN 80–247–0866–3.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2016 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se