Fosfátová homeostáza při selhání ledvin je draze vykoupená maladaptivními systémovými důsledky extrémně vysokých koncentrací fosfatoninů – editorial


Autoři: Sylvie Dusilová Sulková 1,2
Působiště autorů: Hemodialyzační středisko FN Hradec Králové, vedoucí lékařka prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc., MBA 1;  Katedra interních oborů LF UK Hradec Králové, vedoucí katedry prof. MUDr. Jan Bureš, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2015; 61(12): 1001-1003
Kategorie: Editorialy

Komentář k | Editorial on

Horáčková M et al. Vyšetřování tubulární resorpce fosfátů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Vnitř Lék 2015; 62(12): 1034–1038.

V tomto čísle Vnitřního lékařství je publikována originální práce Horáčkové et al (2. LF UK a FN Motol Praha) [1], která by neměla ujít pozornosti nefrologů, internistů, endokrinologů, osteologů a dalších odborníků zabývajících se hormonálními regulacemi za fyziologických stavů a jejich změnami při nejrůznějších nemocech, v daném případě při chronických nemocech ledvin se sníženou renální vylučovací funkcí (bez ohledu na primární nefropatii).

Je známo, že vylučování látek do moči má 2 komponenty: glomerulární filtraci a tubulární transport. Relativní zastoupení těchto 2 komponent je pro jednotlivé látky velmi rozdílné. Inulin je vylučován jen glomerulární filtrací, podíl tubulárních mechanizmů je nulový (proto je inulin ideální pro studium skutečné glomerulární filtrace, použitelný je však pouze pro výzkumné účely). Kreatinin, který se využívá pro stanovení vylučovací funkce ledvin v běžné každodenní praxi, je vylučován převážně (avšak nikoliv výlučně) glomerulární filtrací. Protože je však i částečně převáděn do moči tubulárním transportem (tubulární sekrecí), je clearance kreatininu vždy vyšší než skutečná glomerulární filtrace (a tedy i vyšší než naměřená inulinová clearance). Čím nižší glomerulární filtrace, tím vyšší podíl tubulární sekrece na celkovém močovém odpadu kreatininu, a tedy i na naměřené hodnotě clearance kreatininu (vztah však není lineární). Proto nepřekvapí, že autoři zjistili vyšší hodnoty clearance kreatininu než clearance inulinu.

Fosfor je velmi důležitý pro mnoho biologických systémů a molekulárních mechanizmů. Přesto se však organizmus velmi významně brání jeho akumulaci, na druhou stranu se brání i případné depleci. K tomu disponuje transportními tubulárními mechanizmy, v daném případě zpětnou resorpcí (nikoliv tedy sekrecí!) fosfátů. Fosfor je tedy příkladem látky, která je vylučována glomerulární filtrací, avšak její konečné vyloučené množství je velmi významně ovlivněno tubulárními procesy. Na rozdíl od krea­tininu se však nejedná o tubulární sekreci, ale o míru inhibice zpětné resorpce. Zpětná resorpce fosfátů je regulována 2 faktory: parathormonem a fibroblastovým růstovým faktorem (fibroblast growth factor 23 – FGF23). Oba působí stejným způsobem, zvyšují fosfaturii tím, že inhibují zpětné tubulární vstřebávání fosforu [2].

Souhru mezi glomerulární filtrací a tubulárním transportem pro fosfáty (avšak obecně pro všechny vylučované látky) lze charakterizovat termínem „frakční exkrece“ (FE). Tento pro většinu čtenářů abstraktní a složitý termín je ve skutečnosti velmi jednoduchý. Jde o poměr dvou clearance: clearance fosfátů a clearance kreatininu, vyjádřený případně v procentech (FE %).

Za fyziologických okolností (tj. při normální funkci ledvin) je frakční exkrece fosfátů nízká. Organizmus vyloučí velké množství fosfátů glomerulární filtrací a snaží se tento fosfor, který potřebuje, získat zpět, tj. převést z tubulů zpět do krve. Zpětné vstřebávání fosfátů je vysoké, konečné vyloučení fosforu je nízké, frakční exkrece je tedy též nízká.

Pokud však glomerulární filtrace klesá (postupná progrese CKD), je vyloučené množství fosforu glomerulární filtrací do tubulů nízké. Hrozí, že nastane akumulace fosforu v krvi a v organizmu. V tomto okamžiku organizmus zabrání tomu, aby se fosfor z tubulů zpětně vstřebal: zvýší se sekrece parathormonu a sekrece FGF23 (Fibroblast growth factor 23): jeho zdrojem jsou kostní buňky a jeho hlavním stimulačním faktorem je fosfátová zátěž organizmu). Konečné množství fosforu v moči stoupne, je vyšší než by odpovídalo samotnému vylučování glomerulární filtrací, frakční exkrece fosforu se tedy zvýší [3].

Až sem jde o děje, které jsou dobře známy a dokumentovány. Pro organizmus však nejsou neutrální, naopak, jsou v konečných důsledcích velmi nepříznivé. Fosfor je sice v krvi dlouho udržen ve fyziologickém referenčním rozmezí a fosfatemie se zvyšuje až při velmi nízké funkci ledvin, avšak za cenu násobků až řádového zvýšení koncentrací fosfatoninů v krvi (přitom FGF23 rutinně neměříme).

Vysoké koncentrace FGF23 (kterými organizmus platí za udržení normofosfatemie) nejsou pro organizmus inertní, ba právě naopak. Bylo opakovaně doloženo, že vysoké koncentrace FGF23 jsou prognosticky nepříznivé, a to dokonce více než samotná hyperfosfatemie [4]. Kromě fosfaturického efektu patří k fyziologickým účinkům FGF23 i inhibice 1-α-hydroxylázy (neboli vlivem FGF23 klesá produkce kalcitriolu), účinků je však celá řada. Většina z nich je dependentní na koreceptoru, kterým je klotho. Protože klotho při nízké funkci ledvin chybí, dysregulační děje se prohlubují (příkladem je souběžně se vyskytující elevace FGF23 a parathormon – PTH). Toxicita vysokých koncentrací FGF23, jejichž zvýšení nad referenční rozmezí při selhání ledvin dosahuje až tisícinásobných (!) hodnot, je podle posledních poznatků asociována s hypertrofií levé komory [5]. Vysoké koncentrace FGF23 jsou v současné literatuře opakovaně spojovány s nepříznivou kardiovaskulární prognózou pacientů s onemocněním a selháním ledvin, a to na podkladě epidemiologických, klinických i experimentálních dat [6,7]. Fosfor sám o sobě je vysoce nepříznivý pro cévní stěnu (mimo jiné aktivní role v cévních kalcifikacích a následně nejen i orgánové ischemii, ale i hemodynamickým důsledkům, plynoucím například ze ztuhlosti cév a přetížení myokardu) [8]. I parathormon, kterému je věnována pozornost již několik desetiletí (zatímco FGF23 je zkoumán v nefrologii posledních přibližně 10 letech), je pro kardiovaskulární systém nepříznivý (mimo jiné je permisivním faktorem fibrózy myokardu).

Lze shrnout, že homeostáza fosforu, PTH, FGF23 a dalších ukazatelů kostního a minerálového metabolizmu při snížené funkci ledvin a při jejich selhání je stále intenzivně studována. Je však nepochybné, že organizmus platí za udržení koncentrace fosforu velkou cenu, která je ve svých důsledcích vysloveně nepříznivá.

Práce Horáčkové et al má velký klinický význam. Její výsledky ukazují, že při hodnotách kreatininu kolem 300 µmol/l jsou adaptační mechanizmy, tj. kapacita fosfatoninů, vyčerpány. Pokud tedy bude pokračovat přívod fosforu do organizmu, nejen že se jeho vylučování nezvýší (tubulární mechanizmy jsou vyčerpány, resp. na svém maximu), ale bude pokračovat další zvyšování FGF23 (vyvolané pokračující fosfátovou zátěží). V konečném účinku bude protrahovaná vysoká koncentrace FGF23 nepříznivá, což je dobře doloženo, avšak v praxi včas nerozpoznáno (to bude možné teprve, až budeme měřit nejen fosfatemii a PTH, ale i FGF23).

Kliničtí lékaři, ale i lékové autority, určují pravidla léčby a prevence poruch minerálového metabolizmu při selhání ledvin podle sérových koncentrací vápníku a fosforu (případně i PTH). Z uvedeného však jasně vyplývá, že fosfor není postačujícím indikátorem poškození organizmu, které plyne ze samotného fosforu, resp. jeho dysregulace při poruše renální funkce. Organizmus za zdánlivou homeostázu (detekovanou však pouze na úrovni sérových koncentrací) platí velkou cenu, kterou dosud přehlížíme.

Autoři k této problematice přinesli velmi cenné a konkrétní informace. Za prvé popsali, jak se chová frakční exkrece při snížené funkci ledvin. Ukázali, že významně stoupá. Z toho je evidentní, že musí nastat stimulace fosfaturických faktorů. Za druhé ukázali, že tyto tubulární mechanizmy mají svůj strop, a to dlouho předtím, než nastane terminální selhání ledvin. Dosud jsme tento strop neznali, žádná (ani zahraniční) práce se (podle literárních znalostí autorky editorialu) takto konkrétně nevyjádřila.

Pokud se v klinické nefrologii spoléháme na běžné základní laboratorní ukazatele (vápník, fosfor), můžeme se domnívat, že minerálová a kostní homeostáza je zachována, neboť zaznamenáváme normofosfatemii. Jednoduché vyšetření odpadu fosforu do moči, resp. jednoduchý přepočet (na úrovni „trojčlenky“), nám poskytne hodnotu frakční exkrece. Ta nás upozorní na „cenu“, za kterou byla takováto normofosfatemie dosažena. Navíc, jak prioritně ukázali autoři práce, od určitého snížení funkce ledvin již další vystupňování tvorby a sekrece fosfatoninů nepřináší efekt.

Jaké jsou závěry pro praxi? Domnívám se, že práce autorů významně přispívá k požadavku změny přístupu k prevenci orgánových důsledků spojených s minerálovou a kostní nemocí při chronickém onemocnění a selhání ledvin. Opatření k minimalizaci fosfátové zátěže je třeba začít aplikovat mnohem dříve než až při selhání ledvin [9]. Zatímco dosud je přístup založen na sledování a korekci koncentrace fosforu v séru, do budoucna je potřeba se soustředit na minimalizaci fosfátové zátěže pro organizmus, resp. minimalizace stimulů pro nadměrnou tvorbu a sekreci fosfatoninů (např. důraz na omezení příjmu potravinových aditiv s obsahem fosforu; k diskusi je i časnější podávání vazačů fosfátů v zažívacím traktu), jak ukazuje tab.

Tab. 1. Přístup k řešení a prevenci hyperofosfatemie a jejích příčin a důsledků u pokročilých onemocnění ledvin. Upraveno podle [5]
Přístup k řešení a prevenci hyperofosfatemie a jejích příčin a důsledků u pokročilých onemocnění ledvin. Upraveno podle [5]

Podpořeno MZ ČR RVO (FNHK, 00179906) a programem PRVOUK P37/11.

prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc., MBA

sylvie.dusilova@fnhk.cz

Hemodialyzační středisko FN, Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 28. 9. 2015


Zdroje

1. Horáčková M, Schück O, Sotorník I et al. Vyšetřování tubulární resorpce fosfátů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Vnitř Lék 2015; 61(12): 1034–1038.

2. Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal control of calcium, phosphate, a magnesium homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(7): 1257–1272.

3. Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010; 21(9): 1427–1435.

4. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359(6): 584–592.

5. Heine GH, Seiler S, Fliser D. FGF-23: the rise of a novel cardiovascular risk marker in CKD. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(8): 3072–3081.

6. Negri AL. Fibroblast growth factor 23: associations with cardiovascular disease and mortality in chronic kidney disease. Int Urol Nephrol 2014; 46(1): 9–17.

7. Seiler S, Rogacev KS, Roth HJ et al. Associations of FGF-23 and sKlotho with cardiovascular outcomes among patients with CKD stages 2–4. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9(6): 1049–1058.

8. Schlieper G, Schurgers L, Brandenburg V et al. Vascular calcification in chronic kidney disease: an update. Nephrol Dial Transplant 2015; pii: gfv111. Dostupné z DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfv111.

9. Kuro-O M. A phosphate-centric paradigm for pathophysiology and therapy of chronic kidney disease. Kidney Int Kidney Suppl 2013; 3(5): 420–426.

10. Nemoci z povolání v České republice. Státní zdravotní ústav: Praha. Dostupné z WWW: http://www.szu.cz/publikace/data/nemoci-z-povolani-a-ohrozeni-nemoci-z-povolani-v-ceske-republice.

11. Těžba a spotřeba černého uhlí v ČR. Dostupné z WWW: http://oenergetice.cz/elektrina/tezba-cerneho-uhli-v-cr/.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 12

2015 Číslo 12

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se