AGEs a RAGE – konečné produkty pokročilé glykace a jejich receptor v otázkách a odpovědích


AGEs and RAGE – advanced glycation end-products and their receptor in questions and answers

Advanced glycation end products (AGEs) play an important role in the pathogenesis of chronic diseases and their complications, especially diabetic complications, atherosclerosis, complications of chronic kidney diseases and neurodegenerative diseases. These substances are formed via non-enzymatic glycation and their formation is potentiated in case of carbonyl stress. AGEs are represented by a heterogeneous group of compounds, e.g. carboxymethyllysine, pentosine, methylglyoxallysin dimer, vesperlysine, imidazolones etc. AGEs can modify proteins and so change their physical and chemical properties and can act also via specific receptors, among them RAGE (receptor for advanced glycation end products) is the best known but not the unique one. RAGE is a multiligand receptor capable to bind also HMGB1 (high mobility group box protein 1), S100 proteins or amyloid fibrils. RAGE – ligand interactions results to activation of a variety of signaling pathways including oxidative stress and activation of nuclear factor κB and subsequent proinflammatory response depending on the cell type. AGEs and RAGE together with further mechanisms – hexosamine pathway, polyol pathway, lipid metabolism disorder, activation of proteinkinase C, oxidative stress and inflammatory reaction take part in the pathogenesis of diabetic complications. Terapeuticaly it is possible to decrease endogenous formation of AGEs, influence the AGEs intake to the organism and their absorption in the intestine or stimulate their degradation.

Key words:
AGEs
– advanced glycation end-products – carbonyl stress – diabetes mellitus – inflammation – oxidative stress – RAGE – receptor for AGEs – sRAGE


Autoři: Marta Kalousová ;  Tomáš Zima
Působiště autorů: Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2014; 60(9): 720-724
Kategorie: 60. narozeniny prof. MUDr. Jana Škrhy, DrSc., MBA

Souhrn

Konečné produkty pokročilé glykace (advanced glycation end products – AGEs) hrají významnou roli v patogenezi řady chronických onemocnění a jejich komplikací, především diabetických komplikací, aterosklerózy, komplikací chronických onemocnění ledvin a neurodegenerativních onemocnění. Tyto látky vznikají neenzymatickou glykací a jejich tvorba je potencována vlivem karbonylového stresu. AGEs tvoří heterogenní skupinu látek a patří mezi ně např. karboxymetyllyzin, pentozin, metylglyoxallyzin dimer, vesperlyzin, imidazolony a další. AGEs jednak modifikují proteiny a mění jejich fyzikální a chemické vlastnosti, jednak mají účinky zprostředkované přes receptory, z nichž nejznámější, ale ne jediný, je receptor RAGE (receptor pro konečné produkty pokročilé glykace). RAGE je receptor multiligandový, váže také HMGB1 (high mobility group box protein 1), S100 proteiny či amyloidové fibrily. Vazba ligand na tento receptor má za následek aktivaci řady signálních cest včetně indukce oxidačního stresu a aktivace nukleárního faktoru κB a následnou prozánětlivou odpověď v závislosti na buněčném typu. AGEs a RAGE se spolu s dalšími mechanizmy – hexosaminovou cestou, polyolovou cestou, poruchou metabolizmu lipidů, aktivací proteinkinázy C, oxidačním stresem a zánětlivou reakcí spoluúčastní v patogenezi diabetických komplikací. Terapeuticky je možné snižovat endogenní tvorbu AGEs, ovlivnit přísun AGEs do organizmu stravou a jejich absorpci ve střevě či stimulovat jejich degradaci.

Klíčová slova:
AGEs – diabetes mellitus – karbonylový stres – konečné produkty pokročilé glykace – oxidační stres – RAGE – receptor pro AGEs – sRAGE – zánět

Úvod

Konečné produkty pokročilé glykace (advanced glycation end products – AGEs) jsou spojovány s patogenezí diabetických komplikací a dalších patologických stavů. Cílem této práce není podat vyčerpávající přehled o AGEs, ale stručně se zaměřit se na několik aspektů, které jsou v souvislosti s AGEs často diskutovány. Zvolili jsme formu několika otázek a odpovědí na následující téma:

  • historie AGEs
  • AGEs a glykovaný hemoglobin
  • AGEs jako „glykotoxiny“
  • receptor pro AGEs
  • genetická predispozice k AGE toxicitě
  • AGEs jako jeden z hráčů v mechanizmech poškození
  • terapeutické možnosti ovlivnění

Otázka 1: Jsou AGEs novinkou 21. století?

AGEs slaví již více než stoleté výročí! Byly poprvé popsány v roce 1912 francouzským chemikem L. C. Maillardem, který pozoroval vznik hnědé substance při zahřívání aminokyselin a cukrů [1]. Podle něj nese také název reakce vedoucí k jejich vzniku – Maillardova reakce, tedy neenzymatická glykace. Maillard byl potravinový chemik a AGEs tak byly nejprve předmětem zájmu této skupiny výzkumníků, jejich zájem trvá doposud.

Teprve později se zjistilo, že se AGEs spolupodílejí na vzniku a rozvoji diabetických komplikací a v 80. a 90. letech minulého století nastartoval intenzivní výzkum těchto látek v diabetologii [2–5] trvající dosud. Později se zjistilo, že se AGEs zvyšují u nemocných se selháním ledvin a byly zařazeny mezi nové uremické toxiny [5–7]. Téměř současně bylo prokázáno, že se AGEs akumulují v nervové tkáni u Alzheimerovy choroby [8] a dalších neurodegenerativních onemocnění. Navíc v roce 1992 M. Neeper et al [9] objevili receptor pro AGEs (RAGE), který zprostředkuje část patologických účinků AGEs. Postupně se zájem o tyto látky rozšířil i do dalších oborů, protože se zjistilo, že AGEs mají vztah k zánětu, kardiovaskulárnímu postižení, revmatickým onemocněním, degenerativním onemocněním kloubů či patologickým stavům v těhotenství, především preeklampsii. V poslední době je v popředí zájmu výzkum AGEs a RAGE u nádorových onemocnění [10,11].

I přes více než 100 let existence je téma AGEs stále aktuální.

Otázka 2: Pro monitoraci dlouhodobé kompenzace diabetiků běžně stanovujeme glykovaný hemoglobin HbA1c. Jak souvisí s AGEs?

AGEs vznikají neenzymatickou glykací, která ve své klasické formě začíná vazbou aldehydové skupiny redukujícího cukru, např. glukózy na aminoskupinu proteinu, nejčastěji ε-aminoskupinu lyzinu nebo aminoskupinu argininu. V závislosti na koncentraci cukru je vytvořena reverzibilní Schiffova báze (labilní aldimin). Postupně dochází k přesmyku na stabilnější přechodný produkt glykace Amadoriho produkt (ketoamin). V pozdní fázi, již nezávisle na koncentraci glukózy, řadou chemických reakcí vznikají ireverzibilní konečné produkty pokročilé glykace AGEs. Nicméně glukóza, její metabolity vzniklé v glykolýze, Schiffova báze i Amadoriho produkt mohou dát vznik reaktivním karbonylovým sloučeninám, které jsou prekurzorem AGEs (schéma 1). Hovoříme pak o karbonylovém stresu [12]. Různé možnosti vzniku AGEs jsou podkladem heterogenity těchto látek a také zdrojem problému stanovit AGEs „komplexně“.

Schéma 1. Souvislost AGEs – RAGE – oxidační stres a zánět
Schéma 1. Souvislost AGEs – RAGE – oxidační stres a zánět

HbA1c je Amadoriho produkt vzniklý vazbou glukózy na β-N-terminální valin globinového řetězce a přeuspořádán na 1-deoxy-N-valyl fruktózu [13]. Glykovaný hemoglobin odráží dlouhodobou hladinu glykemie a koreluje s diabetickými komplikacemi a je tak ukazatelem jejich rizika. V běžné praxi je tedy vhodnou a přijatelnou alternativou AGEs, jejichž stanovení je materiálně-technicky náročné (nejvhodnější je plynová chromatografie spojená s hmotnostní spektrometrií) a v rutinní praxi nemožné.

AGEs vznikají i za fyziologického stavu organizmu a k jejich pomalému nárůstu dochází s věkem. Ani hodnota HbA1c u zdravého člověka není nulová. Při hyperglykemii je ovšem větší nabídka substrátů pro glykaci a reakce tedy probíhá ve zvýšené míře.

Otázka 3: Tvoří se AGEs jen v organizmu, tedy in vivo?

Glykace probíhá nejen v organizmu. AGEs si jednoduše můžeme připravit i v laboratoři, budeme-li inkubovat nějaký protein s redukujícím cukrem. Můžeme pak pozorovat změnu zbarvení roztoku od bílo-bezbarvého přes světle žluté, tmavší žluté až po hnědavé.

Studium reakcí cukrů a bílkovin bylo původně doménou potravinových chemiků, což ukazuje, že potrava může být dalším zdrojem AGEs a jejich prekurzorů (proto je též někdy užíván pro AGEs název „glykotoxiny“), schéma 2. Množství AGEs v potravě se zvyšuje s teplotou zpracování, tzn. smažení, grilování a pečení je z tohoto hlediska horší než samotné vaření potravin. Za daných okolností ale vznikají i další látky, nejen AGEs, které rovněž mohou mít patologické účinky. Dalším, často zanedbávaným zdrojem AGEs je tabákový kouř.

Schéma 2. Souvislost AGEs – RAGE – sRAGE
Schéma 2. Souvislost AGEs – RAGE – sRAGE

Je opakovaně diskutováno, zda a jak mohou AGEs z potravy ovlivnit lidské zdraví a názory odborníků se různí [14,15]. V experimentu na laboratorních zvířatech bylo již před několika lety ukázáno, že potrava bohatá na AGEs může vést k akumulaci pigmentových substancí v ledvinách a játrech, k akceleraci vaskulárních změn jako u diabetes mellitus a k poškození ledvin [16]. Také byl prokázán vliv AGEs z potravy na indukci zánětlivých mediátorů [17]. Studie potravinových chemiků ovšem zjistily, že za fyziologických okolností je jen malá část AGEs z požité potravy (asi 10 %, především nízkomolekulární látky) absorbována do cirkulace a z nich asi 30 % je vylučováno močí a stolicí [18]. Osud většiny absorbovaných AGEs stále zůstává nejasný. Je třeba si ale uvědomit, že jinak to může být za okolností patologických v případě zvýšené prostupnosti střevní stěny a že AGEs mohou působit také přímo v zažívacím traktu, i když nedojde k jejich vstřebání.

Otázka 4: Je RAGE specifický receptor pouze pro AGEs?

RAGE (receptor pro AGEs) byl objeven v roce 1992 [9] a AGEs byly popsány jako první ligandy. RAGE je ale receptor multiligandový a může vázat řadu S100 proteinů (nejvíce se hovoří o S100A12 – extracellular newly identified RAGE ligand – EN-RAGE) [19], HMGB1 (amphoterin) [20] či amyloid β-peptid [21].

EN-RAGE je exprimován především neutrofily [22], patří mezi alarminy [23] a je spojován především se zánětlivými stavy [24]. HMGB1 (amphoterin) je nehistonový jaderný protein, který váže dvouvláknovou DNA. V průběhu vývoje nervového systému je nezbytným signálem pro růst neuritů [20]. V případě poškození je uvolňován z buněk a je důležitou signální molekulou. Je spojován se zánětem a nádory [25]. Amyloid β-peptid je molekula, která se spoluúčastní v patogenezi Alzheimerovy choroby.

Na situaci ale musíme nahlížet komplexně (schéma 1 a schéma 2): nejen že RAGE je receptor multiligandový a váže kromě AGEs další molekuly, ale také AGEs a i ostatní RAGE ligandy se mohou vázat na jiné receptory. Dalšími receptory schopnými vázat AGEs jsou např. AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3, scavangerové receptory makrofágů či toll-like receptor 4 (TLR 4) [26,27]. Podobně HMGB se může vázat také na TLR 2 a TLR 4 [28]. Navíc AGEs mohou modifikovat proteiny a měnit jejich fyzikální a chemické vlastnosti a mít tak i další patologické účinky než jen zprostředkované přes receptory.

Otázka 5: Stojí za vším genetika?

I když do úvah zahrnujeme vliv prostředí a stravy, neměli bychom opomenout také možnou genetickou predispozici k různým patologickým stavům.

RAGE se uplatňuje při zánětlivé reakci a jeho absence či blokáda snižuje rozvoj patologických stavů spojených se zánětem [29]. Naopak zvýšená exprese RAGE souvisí s cévním poškozením, diabetickou nefropatií a neuropatií [30]. V genu pro RAGE (AGER) lokalizovaném na 6. chromozomu (6p21.3) je popisováno téměř 200 jednonukleotidových polymorfizmů, jejichž význam se různí. Polymorfizmy lokalizované na promotoru (-429 T/C, rs18000625; -374 T/A, rs18000624) mohou zvyšovat transkripci [31]. Další významné polymorfizmy se týkají oblasti, kde dochází k alternativnímu sestřihu RAGE mRNA a tvorbě RAGE bez transmembránové domény [32]. Tato varianta spolu s extracelulární doménou RAGE vzniklou proteolytickým štěpením transmembránového RAGE tvoří tzv. cirkulující či solubilní RAGE (sRAGE) [33,34], schéma 2. Významný je polymorfizmus 557G/A (rs2070600), který vede k záměně aminokyseliny glycinu za serin v pozici 82. To ovlivní N-glykosylaci asparaginu v pozici 81 a má za následek zvýšenou vazbu ligand na RAGE [35,36]. Naše výzkumy ukazují, že v naší populaci jsou mutovaní homozygoti velmi vzácní [11,37]. Přítomnost minoritní alely je spojena s významně nižšími koncentracemi sRAGE [38]. Některé polymorfizmy mají také prognostický význam [39].

Za zmínku stojí také genetické varianty týkající se enzymů, které odstraňují prekurzory AGEs. Jedním z enzymů je glyoxaláza I (GLO1), která metabolizuje metylglyoxal. AA varianta polymorfizmu rs4746 419A/C, která obsahuje glutamát, je hyperglykozylovaná a má sníženou aktivitu [40].

Otázka 6: Mohou AGEs opravdu za všechno?

AGEs jsou jedním ze spolupůsobících mechanizmů a na jejich význam v patogenezi různých patologických stavů musíme pohlížet vždy komplexně (schéma 1 a 2). V úvahu je třeba brát také vliv prostředí a genetické faktory.

V případě diabetických komplikací je nutné zmínit také hexosaminovou cestu, polyolovu cestou, poruchu metabolizmu lipidů, aktivaci proteinkinázy C, oxidační stres a zánětlivou reakci [41]. Na komplikacích chronického onemocnění ledvin se rovněž podílí řada změn, mezi něž patří poruchy acidobazické rovnováhy, objemové přetížení, poruchy kalciofosfátového metabolizmu, zánět, oxidační stres či proteinoenergetická malnutrice. Své místo zde má také efekt různých uremických toxinů, které se u těchto nemocných akumulují. Mezi ně patří nejen AGEs, ale také např. guanidiny (ADMA a SDMA – asymetrický a symetrický diametylarginin, guanidinosukcinát), indoxylsulfát, p-kresylsulfát, faktor D komplementu, β2-mikroglobulin, parathormon či FGF-23 (fibroblastový růstový faktor 23) [42]. Podobně v případě Alzheimerovy choroby musíme kromě AGEs, které jsou zvýšeny v mozku a likvoru, hovořit také o amyloid β-peptidu, který se rovněž může vázat na RAGE, alteraci energetického metabolizmu, oxidačním stresu, apo E4, snížení aktivity proteinkinázy C či redistribuci redoxně aktivního železa [41].

Otázka 7: Co můžeme v souvislosti s AGEs udělat?

AGEs vznikají jednak přímo v organizmu, jednak se do těla mohou dostat z exogenních zdrojů. Cílem je tedy snížit nejen endogenní tvorbu, tedy ovlivnit jejich prekurzory, především koncentraci cukrů – snížení glykemie, ale také ovlivnění jejich tvorby vlivem oxidačního stresu antioxidanty či ovlivnění dalších metabolických cest deriváty vitaminu B pyridoxaminem [43] či benfothiaminem [44]. Ke snížení množství exogenních AGEs je pak na místě nutriční intervence (omezit smažená či grilovaná jídla) a snažit se inhibovat vstřebávání AGEs ve střevě. Byly prokázány pozitivní účinky sevelameru [45] či AST 120 [46].

Pokud již dojde k akumulaci AGEs v organizmu, je třeba si uvědomit, že většina AGEs je vázána na proteiny, tzn., že jejich odstraňování není zcela jednoduché. Je možné stimulovat degradaci proteinů modifikovaných AGEs (ALT-711) [47] a otázkou je také blokáda účinku na specifických receptorech. Specifickou problematikou jsou pak AGEs u pacientů s onemocněním ledvin, u nichž jsou ve hře také různé metody náhrady funkce ledvin.

Závěr

Závěrem můžeme shrnout, že AGEs jsou významnými látkami, které spolupůsobí v mechanizmech poškození. Na jejich vznik, metabolizmus, působení i možnosti ovlivnění je třeba se dívat vždy v širším kontextu.

Výzkum autorů na problematice AGEs a RAGE byl podpořen výzkumnými záměry PRVOUK UK P25/LF1/2 a RVO-VFN 64165.

prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA

zimatom@cesnet.cz

Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha

ulbld.lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce 26. 6. 2014

Přijato po recenzi 17. 7. 2014


Zdroje

1. Maillard LC. Action des acides amines sur les sucres; formacion des melaniodines par voie methodique. CR Acad Sci 1912; 154: 66–68.

2. Garlick RL, Mazer JS, Chylack jr. LT et al. Nonenzymatic glycation of human lens crystallin. Effect of aging and diabetes mellitus. J Clin Invest 1984; 74(5): 1742–1749.

3. Brownlee M, Vlassara H, Cerami A. Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications. Ann Intern Med 1984; 101(4): 527–537.

4. Vishwanath V, Frank KE, Elmets CA et al. Glycation of skin collagen in type I diabetes mellitus. Correlation with long-term complications. Diabetes 1986; 35(8): 916–921.

5. Makita Z, Radoff S, Rayfield EJ et al. Advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathy. N Engl J Med 1991; 325(12): 836–842.

6. Ritz E, Deppisch R, Nawroth P. Toxicity of uremia – does it come from AGE? Nephrol Dial Transplant 1994; 9(1): 1–2.

7. Vlassara H. Serum advanced glycosylation end products: a new class of uremic toxins? Blood Purif 1994; 12(1): 54–59.

8. Vitek MP, Bhattacharya K, Glendening JM et al. Advanced glycation end products contribute to amyloidosis in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91(11): 4766–4770.

9. Neeper M, Schmidt AM, Brett J et al. Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins. J Biol Chem 1992; 267(21): 14998–15004.

10. Sparvero LJ, Asafu-Adjei D, Kang R et al. RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts), RAGE ligands, and their role in cancer and inflammation. J Transl Med 2009; 7: 17. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1186/1479–5876–7-17>.

11. Krechler T, Jáchymová M, Mestek O et al. Soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE) and polymorphisms of RAGE and glyoxalase I genes in patients with pancreas cancer. Clin Biochem 2010; 43(10–11): 882–886.

12. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K et al. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: Origin and significance of „carbonyl stress“ in long-term uremic complications. Kidney Int 1999; 55(2): 389–399.

13. Koenig RJ, Blobstein SH, Cerami A. Structure of carbohydrate of hemoglobin AIc. J Biol Chem 1977; 252(9): 2992–2997.

14. Ames JM. Evidence against dietary advanced glycation endproducts being a risk to human health. Mol Nutr Food Res 2007; 51(9): 1085–1090.

15. Sebeková K, Somoza V. Dietary advanced glycation endproducts (AGEs) and their health effects – PRO. Mol Nutr Food Res 2007; 51(9): 1079–1084.

16. Koschinski T, He CJ, Mitsuhashi T et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an enviromantal risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(12): 6474–6479.

17. Vlassara H, Cai W, Crandall J et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99(24): 15596–15601. Erratum in: Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(2): 763.

18. Faist V, Ebersdobler HF. Metabolic transit and in vivo effects of melanoidins and precursor compounds deriving from the Maillard reaction. Ann Nutr Metab 2001; 45(1): 1–12.

19. Hofmann MA, Drury S, Fu C et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides. Cell 1999; 97(7): 889–901.

20. Hori O, Brett J, Slattery T et al. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a cellular binding site for amphoterin. Mediation of neurite outgrowth and co-expression of rage and amphoterin in the developing nervous system. J Biol Chem 1995; 270(43): 25752–25761.

21. Yan SD, Chen X, Fu J et al. RAGE and amyloid-beta peptide neurotoxicity in Alzheimer’s disease. Nature 1996; 382 (6593): 685–691.

22. Hitomi J, Yamaguchi K, Kikuchi Y et al. A novel calcium-binding protein in amniotic fluid, CAAF1: its molecular cloning and tissue distribution. J Cell Sci 1996; 109(Pt 4): 805–815.

23. Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol 2007; 81(1): 1–5.

24. Pietzsch J, Hoppmann S. Human S100A12: a novel key player in inflammation? Amino Acids 2009; 36(3): 381–389.

25. Sims GP, Rowe DC, Rietdijk ST et al. HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer. Annu Rev Immunol 2010; 28: 367–388.

26. Hodgkinson CP, Laxton RC, Patel K et al. Advanced glycation end-product of low density lipoprotein activates the toll-like 4 receptor pathway implications for diabetic atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28(12): 2275–2281.

27. Vlassara H. The AGE-receptor in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17(6): 436–443.

28. Park JS, Gamboni-Robertson F, He Q et al. High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors. Am J Physiol Cell Physiol 2006; 290(3): C917-C924.

29. Liliensiek B, Weigand MA, Bierhaus A et al. Receptor for advanced glycation end products (RAGE) regulates sepsis but not the adaptive immune response. J Clin Invest 2004; 113(11): 1641–1650.

30. Yamamoto Y, Kato I, Doi T et al. Development and prevention of advanced diabetic nephropathy in RAGE-overexpressing mice. J Clin Invest 2001; 108(2): 261–268.

31. Hudson BI, Stickland MH, Futers TS et al. Effects of novel polymorphisms in the RAGE gene on transcriptional regulation and their association with diabetic retinopathy. Diabetes 2001; 50(6): 1505–1511.

32. Kanková K, Stejskalová A, Hertlová M et al. Haplotype analysis of the RAGE gene: identification of a haplotype marker for diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2005; 20(6): 1093–1102.

33. Hudson BI, Carter AM, Harja E et al. Identification, classification, and expression of RAGE gene splice variants. FASEB J 2008; 22(5): 1572–1580.

34. Zhang L, Bukulin M, Kojro E et al. Receptor for advanced glycation end products is subjected to protein ectodomain shedding by metalloproteinases. J Biol Chem 2008; 283 (51): 35507–35516.

35. Park SJ, Kleffmann T, Hessian PA. The G82S polymorphism promotes glycosylation of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) at asparagine 81: comparison of wild-type rage with the G82S polymorphic variant. J Biol Chem 2011; 286(24): 21384–21392.

36. Osawa M, Yamamoto Y, Munesue S et al. De-N-glycosylation or G82S mutation of RAGE sensitizes its interaction with advanced glycation endproducts. Biochim Biophys Acta 2007; 1770(10): 1468–1474.

37. Kalousová M, Jáchymová M, Mestek O et al. Receptor for advanced glycation end products – soluble form and gene polymorphisms in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22(7): 2020–2026.

38. Jang Y, Kim JY, Kang SM et al. Association of the Gly82Ser polymorphism in the receptor for advanced glycation end products (RAGE) gene with circulating levels of soluble RAGE and inflammatory markers in nondiabetic and nonobese Koreans. Metabolism 2007; 56(2): 199–205.

39. Kalousová M, Jáchymová M, Germanová A et al. Genetic predisposition to advanced glycation end products toxicity is related to prognosis of chronic hemodialysis patients. Kidney Blood Press Res 2010; 33(1): 30–36.

40. Barua M, Jenkins EC, Chen W et al. Glyoxalase I polymorphism rs2736654 causing the Ala111Glu substitution modulates enzyme activity – implications for autism. Autism Res 2011; 4(4): 262–270.

41. Kalousová M et al. Patobiochemie ve schématech. Grada Publishing: Praha 2006. ISBN 80–247–1522–8.

42. Kalousová M. Uremické toxiny – základní charakteristika. Farmakoterapie review 2014; 7: 4.

43. Metz TO, Alderson NL, Thorpe SR et al. Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation and lipoxidation reactions: a novel therapy for treatment of diabetic complications. Arch Biochem Biophys 2003; 419(1): 41–49.

44. Stirban A, Negrean M, Stratmann B et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29(9): 2064–2071.

45. Vlassara H, Uribarri J, Cai W et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation end products in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(6): 934–942.

46. Ueda S, Yamagishi S, Takeuchi M et al. Oral adsorbent AST-120 decreases serum levels of AGEs in patients with chronic renal failure. Mol Med 2006; 12(7–8): 180–184.

47. Coughlan MT, Forbes JM, Cooper ME. Role of the AGE crosslink breaker, alagebrium, as a renoprotective agent in diabetes. Kidney Int 2007; 72(Suppl 106): S54-S60.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2014 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se