Patogenéza zmien vnútorného prostredia pri akútnom svalovom kompartment syndróme


Pathogenesis of inner environment changes in acute muscular compartment syndrome

Acute compartment syndrome results from a pressure increase within an anatomically defined space delineated by a non-elastic surrounding. Every muscle group, encased by fascia/bone, presents a compartment with a potential to develop increased pressure under certain conditions. Increase in pressure within the compartment causes a decrease in perfusion pressure, leading to ischemia and pathological utilisation of energy substrates on the cellular level. Initially, the malfunction of cellular metabolism is functional and reversible. Later progress of these changes leads into irreversible myonecrosis. Restitution of blood supply reverses the local ischemia, however, the following reperfusion syndrome associated with oxidative stress, leads to further pathological sequelae. Re-established blood circulation carries the end-products of myonecrosis and activated immunocompetent cells from the site of lesion into the whole body. Furthermore, locally activated endothelium becomes a significant source of systemic inflammatory mediators. Pro-inflammatory conditions induce the response of anti-inflammatory regulatory mechanisms and their mutual interaction determines both local and systemic outcome of the disease.

Key words:
acute muscular compartment syndrome – muscle ischemia – rhabdomyolysis – reperfusion syndrome


Autoři: Angela Molčányiová 1;  Theodoz Molčányi 2
Působiště autorů: Laboratóriá Labmed, a. s., Košice, Slovenská republika, výkonný riaditeľ Ing. Vladimír Nestor 1;  Klinika úrazovej chirurgie LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Miroslav Kitka, PhD. 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2014; 60(3): 216-224
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Akútny svalový kompartment syndróm vzniká náhlym zvýšením tlaku v anatomickom priestore, ktorý je ohraničený málo poddajným obalom. Každá svalová skupina, ohraničená fasciou, prípadne aj kosťou, vytvára svalový kompartment, v ktorom sa môže zvýšiť tlak. Zvyšujúci sa intrakompartmentový tlak spôsobuje klesanie perfúzneho tlaku, svalové bunky trpia ischémiou s poruchou tvorby a utilizácie energetických substrátov. Porucha metabolizmu buniek je spočiatku funkčná a reverzibilná, časom progreduje do ireverzibilných zmien a končí myonekrózou. Obnovením prekrvenia sa síce odstráni lokálna ischémia, ale následný reperfúzny syndróm so sprievodným oxidačným stresom je ďalším zdrojom progresie lokálneho patologického procesu. Obnovením cirkulácie sa ložisko stáva súčasťou vnútorného prostredia, produkty myonekrózy a tiež v mieste lézie aktivované imunokompetentné bunky prúdia krvou do celého organizmu. Lokálne aktivovaný endotel je mohutným zdrojom mediátorov zápalu. Prozápalový stav indukuje rozvoj protizápalových regulačných mechanizmov a od ich vzájomnej inter­akcie závisí výsledný efekt lokálny aj celkový.

Klíčová slova:
akútny svalový kompartment syndróm – ischémia svalu – rabdomyolýza – reperfúzny syndróm

Úvod

Svaly sú anatomicky usporiadané v skupinách – kompartmentoch, ohraničených fasciou, prípadne aj kosťou. Elasticita fascie je nízka, elasticita kosti je z praktického hľadiska nulová. Ak sa obsah kompartmentu zväčší náhle, resp. rýchlejšie, ako je schopnosť obalu prispôsobiť sa zväčšujúcemu volumu, vzniká akútny svalový kompartment syndróm (ASKS). Lokálny klinický obraz ochorenia podmieňujú poruchy metabolizmu tkanív a buniek v postihnutom kompartmente, celkové vznikajú propagáciou procesu v štádiu reperfúzie.

Pojem kompartment syndróm, definovaný v roku 1975 Matsenom, je označenie, ktoré sumarizuje staršie i nové etiologické a patofyziologické poznatky a zároveň odstraňuje množstvo synoným (Volkmannova ischémia, ischemická kontraktúra, myolýza, crush syndróm, funkčná ischémia, lokálna ischémia a ďalšie).

Definícia

Akútny svalový kompartment syndróm vzniká náhlym zvýšením tlaku v svalovom kompartmente ohraničenom málo poddajným obalom.

Pod pojmom ASKS sa väčšinou myslí na akútny končatinový kompartment syndróm, ale postihnuté môžu byť aj iné svalové skupiny, najmä na trupe. Každá svalová skupina je kompartmentom ohraničeným málo elastickým osteofibróznym tkanivom. Stúpajúci tkanivový tlak (TT) pôsobí na obsah kompartmentu (svalové bunky, krvné cievy, nervy a intersticiálne priestory) a vytvára charakteristický lokálny a celkový klinický obraz.

Patogenéza vzniku ASKS

Stúpajúci TT pôsobí na všetky štruktúry postihnutého kompartmentu. Výsledný efekt závisí od závažnosti vyvíjajúcej sa ischémie a tiež od rezistencie jednotlivých štruktúr kompartmentu na ischémiu. Prietok krvi v postihnutom kompartmente nezávisí iba od TT v kompartmente. Jeho vplyv na rozvoj ischémie modifikuje systémový TK: čím je vyšší, tým dlhšie sa udrží adekvátna perfúzia tkaniva postihnutého kompartmentu pri narastajúcom TT. Preto pre posúdenie vplyvu rastúceho TT na štruktúry kompartmentu sa používa perfúzny tlak (PT – stredný artériový tlak, kompartmentový tlak), ktorý je rozdielom medzi stredným artériovým tlakom a TT v kompartmente.


Stredný artériový tlak je ukazovateľom kompartmentového prekrvenia, vyjadruje pulzový prietok krvi v tepnách:


Pulzový tlak je rozdiel medzi systolickým a diastolickým systémovým tlakom krvi.

Pri stúpajúcom TT klesá PT a rozvíja sa ischémia postihnutých tkanív [40].

Príčiny vzostupu TT možno zhrnúť do 2 základných skupín (tab): zmenšenie veľkosti kompartmentu a zväčšenie náplne kompartmentu.

Tab. Etiologická klasifikácia končatinového AKS [41,43]
Tab. Etiologická klasifikácia končatinového AKS [41,43]

Rabdomyolýza z ischémie s následným edémom postihnutého tkaniva, stúpaním TT a klesaním PT môže viesť ku vzniku ASKS. Je však možná aj postupnosť opačná – primárny vzostup TT v kompartmente (napr. hematóm) má za následok rozvoj ASKS. Z tohto pohľadu môže byť ASKS príčinou rabdomyolýzy alebo jej následkom [10].

Spúšťačom kaskády procesov, vedúcich k rabdomyolýze pri hypoxii, je nedostatok energie v bunke. Z hľadiska bunky sa nedostatok energie môže vyvinúť z endogénnych alebo exogénnych príčin. Endogénne príčiny zahŕňajú najmä poruchy aktivity enzýmov zodpovedných za metabolizmus energie (vrodené alebo získané) [9,16,45], exogénnou príčinou je nedostatok substrátov pre tvorbu energie. Najčastejším chýbajúcim substrátom je kyslík. Jeho nedostatok môže byť absolútny – ischémia tkaniva pri poruchách perfúzie, ale aj relatívny, keď nároky tkaniva na kyslík sú vyššie ako jeho dostupnosť (nadmerná svalová práca, kŕče) [16,42,50,51]. Citlivosť na ischémiu závisí najmä od typu bunky, ale aj od jej momentálneho metabolického stavu. V svalových kompartmentoch sú na ischémiu najcitlivejšie svalové bunky, ktoré dosiahnu ireverzibilné štádium poškodenia približne po 4 hodinách [16]. Červené svalové vlákna, bohaté na mitochondrie, ktoré získavajú energiu oxidatívnou fosforyláciou, sú na ischémiu citlivejšie ako vlákna biele, bohaté na glykogén [32]. Periférne nervy si udržia vitalitu približne 8 hodín, tukové tkanivo 13 hodín, koža 24 hodín a kosti až 4 dni [52]. Ak nedôjde v tomto časovom intervale k odstráneniu ischémie, vzniká gangréna. Ak sa ischémia odstráni, vyvíja sa reperfúzny syndróm, ktorý obvykle stráca výlučne lokálny charakter. V tejto fáze zohráva dôležitú úlohu organizmus ako celok (vek, komorbidita, funkčná rezerva systémov, kapacita antioxidačných systémov). Metabolický a biochemický obraz týchto dvoch po sebe nasledujúcich fáz (ischémia, reperfúzia), vznikajúcich na jednom etiologickom podklade, sa výrazne líši.

Ischémia svalu

Ischémia vzniká vtedy, keď nároky tkaniva na kyslík sú vyššie, ako je potenciál jeho tvorby. Pracujúci sval najprv využije bezprostredne prístupnú zásobu kyslíka v myoglobíne. Ak ischémia pokračuje, klesajúca syntéza makroergických fosfátov v bunke nestačí na udržiavanie fyziologického metabolizmu [10]. Oxidatívna fosforylácia v mitochondriách sa pri nedostatočnom prísune kyslíka utlmí, svalová bunka získava ďalšiu energiu anaeróbnou glykolýzou z glykogénu za vzniku laktátu. Anaeróbna glykolýza, ak nie je krátkodobá, znamená pre bunku okrem nízkej produkcie energie aj hromadenie produktov glykolýzy, najmä laktátu. Obidva deje majú spočiatku reverzibilný charakter, navonok sa prejavujú ako dysfunkcia bunky. Ak sa ischémia neodstráni, nadobúdajú ireverzibilný charakter a vyúsťujú do myonekrózy.

Schéma 1. Rabdomyolýza
Schéma 1. Rabdomyolýza
ICP – intracelulárny priestor myocytu ISP – intersticiálny priestor IVP – intravaskulárny priestor

Bunkové membrány udržiavajú stálosť zloženia intracelulárneho priestoru a zabezpečujú výmenu látok a informácií s extracelulárnym priestorom. Pri nedostatku energie nedokážu bunkové membrány udržať gradient medzi prostrediami, ktoré oddeľujú, dochádza k difúzii látok v smere koncentračných gradientov (schéma 1). Hypoxiou podmienená dysfunkcia bunkovej membrány je spočiatku reverzibilná, do bunky vstupujú malé molekuly minerálov, najmä sodíka a chloridov. Bunka sa ich nadbytku, bez adekvátne pracujúcej sodíkovej pumpy, nevie zbaviť. Stúpaniu intracelulárnej osmolarity pri rastúcom množstve minerálov bráni súčasný presun vody. Presun vody z intravaskulárneho prostredia do intracelulárneho znamená pre bunky edém a pre organizmus hypovolémiu s hemodynamickou instabilitou [39,45,51,56]. Nadbytkom intracelulárneho sodíka aktivovaná Na+/K+-ATPáza odčerpáva i tak nedostatočnú intracelulárnu zásobu ATP [48]. Degradáciou makroergických fosfátov vzniká hypoxantín a uvoľňuje sa fosfor. Hypoxantín sa vo fáze reperfúzie zúčastňuje na rozvoji oxidačného stresu. Bunky v kľudovom režime aktívne udržiavajú intracelulárnu koncentráciu vápnika na veľmi nízkej hladine. Presuny vápnika cez sarkoplazmatické retikulum reguluje Ca2+-ATPáza, ďalšou reguláciou je protismerný transmembránový pohyb vápnika a sodíka (Ca2+/Na+ exchanger), ktorý je spriahnutý so sodíkovou pumpou (Na+/K+-ATPáza) [35,60]. Obidva enzýmy sú pre bunku vitálne a významne akcelerujú pokles nedostatkového ATP [51]. Vtok vápnika do bunky aktivuje početné metabolické procesy. Zvýšená hladina vápnika v myocyte aktivuje svalové kontrakcie prehlbujúce deficit energie [9]. Aktivácia kalcium-dependentných proteáz a fosfolipáz vedie k deštrukcii myofibrilárnych, cytoskeletálnych a membránových proteínov [3,12,27,51,58]. Vápnikom aktivovaná fosfolipáza A atakuje fosfolipidy v bunkových membránach. Progredujúce zmeny viskozity sarkolémy sú príčinou prieniku intracelulárnych makromolekúl do interstícia. Konečným stavom je úplná dezintegrácia sarkolémy, pri ktorej vznikajú toxické produkty podieľajúce sa na bunkovej smrti [22]. Z uvoľnených fosfolipidov sa remodeláciou vytvára faktor aktivujúci trombocyty (PAF – platelet-activating factor), ktorý okrem trombocytov ovplyvňuje ďalšie bunky, najmä leukocyty a endotelové bunky. Ich prostredníctvom modifikuje imunitnú a zápalovú reakciu, včítane oxidačného vzplanutia, a zvyšuje prokoagulačnú pohotovosť [63]. Vápnikom aktivované proteázy štiepia štrukturálne proteíny na osmoticky aktívne peptidy. Peptidy sa insuficientnou bunkovou membránou dostávajú do interstícia, kde tvoria osmotickú nálož, podmieňujúcu ďalšie presuny vody – v interstíciu vzniká edém, v intravaskulárnom priestore sa prehlbuje dehydratácia. Niektoré z nich sú v štádiu reperfúzie detekovateľné v krvi a sú dôležitými markermi myolýzy. Hypokalciémia, spôsobená redistribúciou vápnika, je len dočasná. Normalizácia, prípadne až hyperkalciémia vzniká vyplavením nahromadeného vápnika zo svalov, zvýšením hladiny parathormónu a hypervitaminózou D v neskorších štádiách [55]. Nahromadenie vápnika v nekrotickom svalovom tkanive, potencované súčasnou hyperfosfatémiou, môže byť aj ireverzibilné so vznikom heterotopických osifikácií [34,35]. Pri proteolýze sa tvoria a do obehu difundujú silné kyseliny, spolupodieľajúce sa na rozvoji metabolickej acidózy. Hlavným zdrojom acidózy je laktát, ktorý vzniká v hypoxickom svalovom tkanive pri anaeróbnej glykolýze [3]. Táto acidóza môže byť krátkodobo výhodná (kyslejšie pH zvyšuje katalytické pôsobenie niektorých enzýmov), ale keď sa včas neodstráni, podieľa sa na nekróze hypoxických buniek. Enzymatická výbava svalovej bunky neumožňuje zmetabolizovať laktát ani po obnovení dodávky kyslíka. V štádiu reperfúzie sa laktát presúva krvou do pečene, ktorá ho transformuje na využiteľné zdroje energie. Acidóza uľahčuje únik draslíka z buniek. Draslík, tvoriaci katiónový pár glykogénu a bielkovinám, je po ich degradácii v bunke nadbytočný, difunduje do extracelulárneho priestoru a spôsobuje hyperkaliémiu, výraznejšiu v štádiu reperfúzie. Stúpajúci TT v kompartmente blokuje najprv vénový systém, neskôr aj systém artériový, rozsah ischémie narastá [6,28]. Nervový systém je v kompartmente rezistentnejší ako svalové bunky, ale po 8 hodinách dochádza aj k jeho ireverzibilným zmenám [52]. Hypoxické poškodenie myocytov s deštrukciou lipoproteínových štruktúr vyústi do dezintegrácie membrán – rabdomyolýzy. Výsledkom hypoxie svalového tkaniva je lokálny edém buniek a interstícia s rôzne závažnou poruchou vitality postihnutých buniek – až po myonekrózu. Ak je ischemické tkanivo uzatvorené v relatívne málo poddajnom obale, narastajúci edém spôsobuje v postihnutom kompartmente vzostup TT.

Reperfúzia svalu

Ak sa svalová ischémia včas neodstráni, vzniká lokálne ložisko s poruchou vitality štruktúr kompartmentu. Rezistencia bunky na ischémiu závisí najmä od typu bunky, ale aj od jej metabolického stavu pred inzultom, od stavu antioxidačného systému, imunitného systému a samozrejme od dĺžky a závažnosti ischémie. V štádiu ischémie nie je prerušený (alebo aspoň výrazne obmedzený) iba prítok krvi, ale aj jej odtok. Produkty rabdomyolýzy sa do obehu buď nedostanú vôbec, alebo len v obmedzenom množstve, proces má dočasne prevažne lokálny charakter. Po obnovení prietoku sa postihnutý svalový kompartment stáva súčasťou krvného obehu, do obehu sa dostávajú produkty myonekrózy a imunokompetentné bunky aktivované v mieste nekrózy.

Lokálne následky reperfúzie

Po obnovení krvného prietoku vzniká v postihnutej oblasti reaktívna hyperémia spôsobená najmä vzostupom aktivity induktívnej NO-syntázy (iNOS) [55]. Endotel kapilárneho systému, aktivovaný vznikajúcou zápalovou reakciou, má zvýšenú permeabilitu pre vodu, ale aj bielkoviny, najmä albumín, čo sa prejaví presunom vody z intravaskulárneho prostredia do interstícia. Do jednej postihnutej dolnej končatiny sa môže takto presunúť nezriedka aj 10 litrov tekutiny [55]. V mieste postihnutých svalov vzniká tvrdý edém, intersticiálna tekutina vytvára pod kožou vezikuly, ktoré časom splývajú do búl. Reperfúzia vedie v ischemickom ložisku k naštartovaniu oxidačného stresu s tvorbou voľných kyslíkových radikálov (VKR) a ďalších reaktívnych foriem kyslíka a dusíka [21,37,61]. Degradáciou makroergických fosfátov vzniká v ischemickom ložisku hypoxantín, ktorý sa v štádiu reperfúzie metabolizuje xantínoxidázou na xantin a kyselinu močovú (schéma 2). Pri tejto reakcii vznikajú VKR a tiež peroxid vodíka [62]. Peroxid vodíka nie je síce VKR, ale v prítomnosti tranzitných kovov dáva vysoko reaktívny hydroxylový radikál. Na rozdiel od superoxidu dobre preniká biologickými membránami do intracelulárneho prostredia. Propagáciou voľnoradikálových reakcií na biomolekuly svalov sa ložisko poškodenia tkaniva zväčšuje. Expresia adhéznych molekúl na povrchu endotelových buniek a produkcia chemotaktických faktorov v ložisku vedie k infiltrácii polymorfonukleárnymi leukocytmi a ďalšími imunokompetentnými bunkami. Zápalom aktivované bunky uvoľňujú do okolia ďalšie proteolytické enzýmy, VKR, prostaglandíny a cytokíny [26,46,51]. Dezintegrácia mitochondriálnych membrán a uvoľnenie zložiek mitochondriálneho respiračného reťazca, napr. cytochrómu c, môže naštartovať apoptotickú kaskádu myocytov, vedúcu k ich programovanej smrti a amplifikácii poškodenia svalového tkaniva [13]. Ložisko poškodenia je tiež zdrojom tkanivového faktora, ovplyvňujúceho hemostázu. Aktiváciou imunitného systému nekrotickými produktmi vzniká lokálna zápalová reakcia, ktorej úlohou je likvidácia devitalizovaného tkaniva. V štádiu reperfúzie sa proces môže generalizovať za vzniku systémovej zápalovej reakcie (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Súčasne so zápalovou reakciou sa aktivuje aj kompenzačná protizápalová odpoveď (compensatory antiinflammatory response syndrome – CARS).

Schéma 2. Ischemicko-reperfúzna trauma
Schéma 2. Ischemicko-reperfúzna trauma

Celkové následky reperfúzie

V štádiu postischemickej reperfúzie sa do obehu dostávajú látky z ischemického ložiska a lokálne aktivované imunokompetentné bunky. V obehu sú detekovateľné produkty myonekrózy, niektoré intracelulárne bielkoviny a peptidy sa rutinne používajú ako markery rabdomyolýzy. Cytokíny sa spočiatku produkujú monocytmi a aktivovanými endotelovými bunkami v mieste lézie, po obnovení perfúzie aktivované imunokompetentné bunky spôsobia generalizáciu aktivácie endotelu. Aktivovaný endotel sa manifestuje štrukturálnymi a metabolickými zmenami [31]. Edém endotelových buniek je hlavnou príčinou patologickej permeability pre bielkoviny. Z intravaskulárneho priestoru unikajú najmä malé, onkotický tlak podmieňujúce, molekuly albumínu. Poklesom onkotického tlaku sa presúva voda z intravaskulárneho priestoru do interstícia. Výsledkom sú intersticiálne edémy a hypovolémia s hypotenziou [1]. Expresia adhéznych molekúl na povrchu endotelových buniek a produkcia chemokínov spôsobujú migráciu leukocytov do subendotelových priestorov. Ložisko rabdomyolýzy nadobúda charakter „endokrinného orgánu“ tvoriaceho pro- aj protizápalové mediátory. Cytokíny sú zodpovedné za väčšinu prejavov zápalu [20,31]. Účinkom na CNS spôsobujú celkové príznaky (horúčka, nechutenstvo) a syntézou releasing hormónov regulujú činnosť adenohypofýzy a následne hypofyzárne hormóny ovplyvňujú periférne endokrinné žľazy (CRH-ACTH/nadoblička – glukokortikoidy, TRH-TSH/štítna žľaza – tyreoidálne hormóny). Cytokíny pôsobia aj priamo na periférne tkanivá a modifikujú činnosť orgánov. Ak produkcia mediátorov zápalu vedie k hemodynamickej instabilite, dochádza k malignizácii SIRS. Zápalová reakcia má „likvidačný“ charakter, jej úlohou je eliminovať príčinu, ktorá ju vyvolala, bez adekvátnej kontroly alteruje aj makroorganizmus. Kontrolu za fyziologických okolností zabezpečuje rovnováha s protizápalovým účinkom CARS, ktorá sa realizuje prostredníctvom celulárnej aj humorálnej imunity [2]. Ak je SIRS a CARS v rovnováhe, dochádza k likvidácii vyvolávajúcej noxy, bez neadekvátneho poškodenia organizmu. Pri narušení rovnováhy môže dôjsť k poškodeniu organizmu s rozvojom syndrómu multiorgánového zlyhávania (multiple organ dysfunction syndrome – MODS), zlyhania (multiple organ failure syndrome – MOFS), prípadne až ku jeho smrti.

Biochemický obraz rabdomyolýzy

Produkty rabdomyolýzy v krvi dokazujú existenciu krvného prietoku v ischemickej oblasti. Ak vo fáze ischémie nie je venostáza v mieste lézie kompletná, nájdeme markery rabdomyolýzy aj v tomto štádiu, ale k výraznému vzostupu dochádza až po reperfúzii. Vtedy sa do obehu vyplavujú markery myolýzy vytvorené počas ischémie, ale aj následne počas reperfúzneho oxidačného stresu. V súčasnosti používané markery myolýzy sú po chemickej stránke zväčša bielkoviny, alebo peptidy vznikajúce ich degradáciou. V bunke sú lokalizované v cytosóle, alebo sú súčasťou intracelulárnych štruktúr. Už vo včasnej fáze ischémie s poruchou permeability membrány sa do extracelulárneho prostredia dostávajú cytosólové bielkoviny. Rýchlosť úniku z bunky ovplyvňuje ich veľkosť – malá molekula myoglobínu sa v periférnej krvi nájde skôr, ako väčšia molekula cytosólového enzýmu laktátdehydrogenázy. Pri poruche permeability zohráva úlohu aj koncentračný gradient medzi intracelulárnou a extracelulárnou koncentráciou bielkoviny. Degradáciu intracelulárnych štruktúrnych bielkovín spôsobujú proteázy cytosólové a proteázy lokalizované v lyzozómoch. Troponíny, aj keď ich hlavný pool nie je cytosólový, sa v periférnej krvi objavujú skoro najmä pre ich citlivosť voči cytosólovým proteázam. Lyzozómy sú ešte po 3–4 hodinách ischémie natívne, na proteolýze intracelulárnych bielkovín sa podieľajú časove až neskôr.

Kreatinkináza a myoglobín

Kreatinkináza (CK) a myoglobín sú špecifické pre bunky kostrových svalov. Obidve sa v sére zdravých jedincov nachádzajú v nízkej koncentrácii, ktorá po svalovej námahe môže mierne stúpať. V neprítomnosti srdcového, alebo mozgového infarktu možno viac ako 5-násobné zvýšenie aktivity CK interpretovať ako rabdomyolýzu [24]. Pri aktivite vyššej ako 85 µkat/l je pravdepodobnosť rozvoja akútnej renálnej insuficiencie viac ako 50 % [24]. Pri ASKS je vzostup aj viac ako tisícnásobný [30,33], v extrémnych prípadoch môže aktivita CK dosiahnuť aj hodnoty niekoľko stotisíc µkat/l, čo nespôsobuje žiadne iné ochorenie [10,49]. Aktivita CK v sére začína stúpať po 2–12 hodinách trvania rabdomyolýzy, vrchol dosiahne po 1–3 dňoch a vracia sa k norme na 3.-5. deň po jej odoznení [54]. Vzostup aktivity CK je úmerný rozsahu nekrotického ložiska [27]. V porovnaní s myoglobínom má dlhší polčas rozpadu (1,5 dňa), preto pretrváva v sére dlhšie [23].

Aminotransferázy

Aminotransferázy sa vo všeobecnosti interpretujú ako pečeňové enzýmy. Nie sú však pre pečeň špecifické, nachádzajú sa vo viacerých tkanivách, vysokú aktivitu vykazujú najmä vo svaloch. Vzhľadom na množstvo svalovej hmoty, aktivita aminotransferáz, najmä aspartátaminotransferázy (AST), môže pri myonekróze dosiahnúť extrémne vysoké aktivity.

Troponíny

U troponínov je cenná ich kardiošpecificita, pri ASKS sa v sére spočiatku nezvyšujú. Prípadný vzostup je až v štádiu multiorgánového zlyhávania s alteráciou myokardu a zlyhávaním obličiek.

Myoglobín

Najvčasnejším markerom rabdomyolýzy je myoglobín, ktorý môže byť detekovateľný v periférnej krvi už po 1–2 hodinách ischémie. Má veľmi krátky polčas rozpadu (2–3 hod) [23]. Na eliminácii sa okrem pečene podieľa aj filtrácia do moču [30]. V intervale 2–6 hodín stúpajú aktivity enzýmov – CK, LD a AST. V súčasnosti sa iné markery v rutinnej diagnostike nepoužívajú, ale experimentálne sa skúša prínos stanovenia ľahkých a ťažkých myozínových reťazcov, enzýmov glutamátdehydrogenázy, aldolázy, karboxylázy III, glykogénfosforylázy a iných.

Kreatinín

Kreatinín vzniká z kreatínfosfátu svalov, vylučuje sa obličkami. V stave bez rabdomyolýzy je najmä markerom obličkových funkcií (glomerulárnej filtrácie). Pri rabdomyolýze kreatininémia výrazne stúpa aj v štádiu bez renálnej insuficiencie, vyvíjajúca sa renálna insuficiencia ju potencuje [16].

C-reaktívny proteín

Pečeň pod vplyvom cytokínov, najmä IL6 a glukokortikoidov, produkuje vo zvýšenej miere reaktanty akútnej fázy, čiastočne aj na úkor bielkovín fyziologického spektra. Najčastejšie sledovaným je C-reaktívny proteín (CRP). Vzhľadom na jeho polčas rozpadu 12–24 hod odráža koncentrácia v sére aktuálnu aktivitu zápalového procesu.

Dysproteinémie

Hyperproteinémiu s hyperalbuminémiou v počiatočnom štádiu ochorenia spôsobuje dehydratácia v dôsledku presunu vody z intravaskulárneho do intracelulárneho a intersticiálneho priestoru ischemického svalstva.

Vyvíjajúca sa systémová zápalová reakcia a katabolický stav vedú k hypoproteinémii a najmä hypalbuminémii, na ktorých sa podieľa redistribúcia, pokles proteosyntézy a straty [16]. Redistribúciu spôsobuje zvýšená permeabilita aktivovaného endotelu v mieste ischemického ložiska a pri generalizácii zápalovej reakcie v celom cievnom riečisku. Albumín uniká do interstícia, v interstíciu narastá edém, alterujúci metabolizmus postihnutých tkanív, v krvnom obehu sa vyvíja hypalbuminémia s hypoproteinémiou. Pokles proteo­syntézy, ako dôsledok dysfunkcie pečene, sa objavuje približne u 25 % pacientov [25]. Ďalšie prehĺbenie hypoproteinémie a hypalbuminémie spôsobujú priame straty dermofasciotomickou ranou pri chirurgickej liečbe ASKS.

Minerály

Difúziou iónov v smere koncentračných gradientov vzniká v periférnej krvi hyperkalémia, hyperfosfatémia, hyperurikémia a hypokalciémia, ktorá v ďalšom vývoji prechádza často do hyperkalciémie [24].

Koncentrácia draslíka je v svalových bunkách asi 30-násobne vyššia ako v krvi. Pri nekróze 100 g svalového tkaniva sa do obehu uvoľní približne 15 mmol draslíka, čo predstavuje vzostup jeho sérovej koncentrácie približne o 1 mmol/l. Katabolizmus a acidóza spôsobujú všeobecnú redistribúciu draslíka z intracelulárneho do extracelulárneho prostredia. Znížené vylučovanie draslíka do moču pri renálnej insuficiencii hyperkalémiu potencuje. Hyperkalémia, najmä pri súčasnej hypokalciémii, predisponuje k dysrytmiám srdca, koncentrácia draslíka nad 7 mmol/l je častou príčinou morbidity a mortality pri rabdomyolýze [16,58].

Stanovenie sodíka v moči s následným výpočtom frakčnej exkrécie môže pomôcť v diferenciálnej diagnostike akútnej tubulárnej insuficiencie na podklade ASKS (EF > 1 %) a prerenálnej azotémie (EF < 1 %) [12,58].

Hypokalciémiu spôsobuje presun vápnika z krvného obehu do nekrotického svalového tkaniva v skorých štádiách rabdomyolýzy. Vo fáze reštitúcie svalového tkaniva ju obvykle vystrieda hyperkalciémia, ktorá je dôsledkom uvoľňovania akumulovaného vápnika zo svalov počas ich reštitúcie [24], sekundárneho hyperparatyreoidizmu, prípadne môže byť aj iatrogénna po podaní vápnika v dobe hypokalciémie [8]. Pri ťažkej hypoproteinémii je množstvo vápnika viazaného na bielkovinu znížené, v sére býva hypokalciémia s fyziologickou koncentráciou ionizovaného vápnika. Na hyperfosfatémii sa okrem úniku fosfátov z nekrotických buniek do extracelulárneho prostredia môže spolupodieľať aj rozvoj renálnej insuficiencie. Hyperfosfatémia inhibíciou 1α-hydoxylázy suprimuje tvorbu aktívneho vitamínu D a zasahuje do metabolizmu vápnika [16].

Hypeurikémia

Kyselina močová je konečným produktom metabolizmu purínov. Pri rabdomyolýze vzniká z purínov jadier deštruovaných buniek, ale aj metabolizmom nadmerne produkovaného hypoxantínu pri ischémii [10].

Reakcia vzdialených orgánov

Orgány reagujú na rozvoj generalizovanej zápalovej reakcie metabolickými zmenami, ktoré sa odrazia v ich funkcii a majú svoj biochemický ekvivalent v sére.

Najčastejšie komplikácie myolýzy:

  • akútna obličková nedostatočnosť – myorenálny syndróm
  • kardiorespiračná nedostatočnosť
  • metabolická acidóza
  • diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC)

Renálna insuficiencia

Asi u 10–50 % pacientov s rabdomyolýzou sa vyvinie akútna renálna insuficiencia [59]. Funkciu obličiek ovplyvňujú viaceré mechanizmy. Zo svalov uvoľňovaný myoglobín je nízkomolekulárna, filtrabilná bielkovina, ktorá od plazmatickej koncentrácie 15 mg/l dáva moču charakteristické červeno-hnedé sfarbenie. Ak koncentrácia myoglobínu v moči prevýši 1 g/l, prejaví sa klinicky [36]. Myoglobín precipituje na úrovni distálneho tubulu s Tammovom-Horsfallovým mukoproteínom. Precipitáciu potencujú zvýšená urikosuria a kyslá reakcia moču (v katabolizme je predpoklad oboch stavov) [18,58]. Priama toxicita myoglobínu sa prejaví najmä vo vzťahu k bunkám proximálneho tubulu, ktoré reabsorbujú prefiltrovaný myoglobín [8,21,37]. Množstvo rezorbovaného železa z myoglobínu prevýši schopnosť lyzozómov konvertovať ho na ferritín [16]. Železo môže byť donorom, alebo akceptorom elektrónov. Voľné dvojmocné železo sa oxiduje na trojmocné za vzniku hydroxylového radikálu s toxickým účinkom na biomolekuly, najmä lipidy. Propagáciou voľnoradikálových reakcií z lipoperoxidov na ďalšie biomolekuly sa zväčšuje rozsah poškodenia. Niektoré staršie práce dokazujú ochranný vplyv podávania antioxydancií na renálne funkcie pri experimentálnej rabdomyolýze [22]. V experimente rabdomyolýza u zvierat s nízkou hladinou glutatiónu viedla ku akcentácii obličkového poškodenia. Podanie redukovaného glutatiónu alebo chelátov pred navodením rabdomyolýzy pôsobilo na obličky protektívne [4,14,15,17,31,38,53]. Toxicita myoglobínu spolu s obštrukciou tubulov a vazokonstrikciou spôsobujú akútnu obličkovú nedostatočnosť [11]. Priamu toxicitu pre renálne tubulárne bunky predstavujú aj filtrabilné puríny uvoľnené z jadier pri myolýze [57].

Podľa Kroužeckého et al je priama toxicita hému výraznejšia ako priama toxicita železa. Enzým hemoxygenáza (HO) katalyzuje degradáciu hému na biliverdín, železo a oxid uhoľnatý. Konštitutívnu hemoxygenázu (izoformy HO-2 a katalyticky neaktívnu HO-3) syntetizujú mnohé tkanivá. Izoforma HO-1 sa syntetizuje ako reakcia na oxidačný stres. Jej inhibícia u zvierat s experimentálne navodenou rabdomyolýzou vedie k rýchlemu a ireverzibilnému poškodeniu tubulárnych buniek. Naopak, indukcia podaním malej dávky myoglobínu pred vyvolaním rabdomyolýzy má na obličky protektívny účinok [27].

Okrem priameho organického poškodenia obličiek sa na rozvoji obličkovej nedostatočnosti podieľa aj ich hypoperfúzia. Pri zachovanej diuréze bývajú v moči pigmentové valce, moč má nízku mernú hmotnosť (v štádiu izostenurie ± 1 010 kg/m3) a vysokú frakčnú exkréciu sodíka [58,62]. V priebehu reperfúzie a generalizácie zápalovej reakcie dochádza pri poklese onkotického tlaku (únik albumínu dysfunkčným endotelom do interstícia) k hypovolémii. Renálna vazokonstrikcia je multifaktoriálna, podieľa sa na nej zvýšený tonus sympatika aj pokles produkcie vazodilatačne pôsobiacich prostaglandínov a oxidov dusíka.

Perfúziu obličiek zhoršuje rozvoj DIC, ktorú naštartujú z lézie uvoľnené prokoagulačné a trombolytické faktory (tromboplastín a tkanivový plazminogén) [5,10,29,37].

Kardiorespiračná nedostatočnosť

Prozápalové cytokíny produkované počas ischémie bunkami v mieste lézie a v štádiu reperfúzie aj ďalšími bunkami (imunokompetentné bunky, endotel) majú priamy kardiodepresívny účinok na kontraktilitu myokardu. Aj keď je srdce vitálnym orgánom a je prednostne saturované krvou, intersticiálny edém pri systémovej zápalovej reakcii sa na srdci prejaví menšou elasticitou komôr a ich horším plnením s poklesom rázového objemu. Vzostup kardiošpecifických troponínov nebýva výrazný, zvyšuje sa pri oligoanurii (retencia malej filtrabilnej bielkoviny).

V pľúcach sa pri SIRS vyvíja nekardiálny edém pľúc. Jeho hlavnými zložkami sú generalizovaný intersticiálny edém, znížená produkcia, alebo zmena zloženia surfaktantu, hypoxická vazokonstrikcia a DIC. Prenos plynov cez alveolo-kapilárnu membránu viazne, rozvíja sa hypoxia s hyperkapniou.

Metabolická acidóza

Pankreas je orgán veľmi citlivý na ischémiu, hypoperfúzia a intersticiálny edém sa prejavia vzostupom amylazémie, výraznej najmä pri oligoanurii (filtrabilná bielkovina).

Diseminovaná intravaskulárna koagulácia

SIRS vedie ku aktivácii koagulačného systému a inhibícii antikoagulačných a fibrinolytických mechanizmov. Aktivácia koagulácie s tvorbou fibrínu je kľúčovým faktorom v imunitnej reakcii organizmu proti mikroorganizmom [44]. Nadmerná aktivácia koagulácie môže viesť ku tvorbe mikrovaskulárnych trombov – DIC a dysfunkcii orgánov. V experimente aktivuje koagulačnú kaskádu v septickom stave najmä, ak nie výlučne, tkanivový faktor. Inhibítory tvorby tkanivového faktora znižujú mortalitu, pravdepodobne útlmom ako koagulačnej tak zápalovej reakcie [19].

Záver

Rabdomyolýzu pri akútnom svalovom kompartment syndróme (tiež crush syndróm v chirurgii katastrof) poznajú v súčasnosti najmä úrazoví chirurgovia ako komplikáciu poranení, zriedkavejšie ako následok dlhodobej imobilizácie pacienta pri operácii [7,47]. S celosvetovým trendom pribúdania intoxikácií (alkohol, drogy) sa s ním stretáva čoraz širšie spektrum lekárov, pre ktorých predstavuje novšiu diagnózu. Intoxikovaný človek s poruchou vedomia, dlhodobo zotrvávajúci v nezmenenej polohe, si váhou vlastného tela obmedzuje krvný prietok v svalových skupinách najbližšie ku podložke. Hypoxiou s následnou myonekrózou bývajú postihnuté svaly v netypických, a preto nečakaných lokalizáciách. V niektorých polohách (napr. poloha „modliaceho sa mohamedána“) je súčasne postihnutých väčšie množstvo malých svalových skupín končatín, hrudníka aj brušnej steny. Zmena polohy tela po nadobudnutí vedomia obnoví síce krvný prietok, ale reperfúzna reakcia v nekrotickom ložisku s rozvojom zápalovej reakcie lokálny stav akcentuje. Pacient s bolesťami postihnutých svalov hľadá pomoc u praktického lekára. Bez správnej diagnózy a adekvátnej liečby sa lokálna zápalová reakcia môže generalizovať a vyústiť až do multiorgánového zlyhávania. Najčastejšie sa manifestuje ako myorenálny syndróm, na ktorom sa významne spolupodieľa aj toxický účinok myoglobínu na obličky. Pacient sa s akútnou renálnou insuficienciou dostáva na oddelenie interné, urologické alebo nefrologické.

Nerozpoznanie prvých príznakov spustí kaskádu procesov, ktoré môžu viesť k poškodeniu zdravia pacienta, prípadne až k jeho smrti. Preto je veľmi dôležité na túto diagnózu myslieť, aktívne ju u rizikových skupín obyvateľstva vyhľadávať a zabezpečiť adekvátnu prevenciu, konzervatívnu a chirurgickú liečbu.

MUDr. Angela Molčányiová, Ph.D.

molcanyia@unlp.sk

Labmed, a.s, Košice, Slovenská republika

www.unlp.sk

Doručeno do redakce dne 19. 9. 2013

Přijato po recenzi dne 12. 12. 2013


Zdroje

1. Aird WC. The role of endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood 2003; 101(10): 3765–3777.

2. Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet 2005; 365 (9453): 63–78.

3. Barnard M. Rhabdomyolysis. Update in Anaesthesia 2012; 28: 130–132.

4. Bauer C, Walcher F, Holanda M et al. Antioxidative resuscitation solution prevents leukocyte adhesion in the liver after hemorrhagic shock. J Trauma 1999; 46(5): 886–893.

5. Better OS, Stein JH. Early management of shock and prophylaxis of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. N Engl J Med 1990; 322(12): 825–829.

6. Blaisdell FW. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review. Cardiovasc Surg 2002; 10(6):620–630.

7. Bocca G, van Moorselaar JA, Feitz WFJ et al. Compartment syndrome, rhabdomyolysis and risk of acute renal failure as complications of the lithotomy position. J Nephrol 2002; 15(2): 183–185.

8. Bosch X, Poch E, Grau JM. Rhabdomyolysis and acute kidney injury. N Engl J Med 2009; 361(1): 62–72.

9. Brumback RA, Feeback DL, Leech RW. Rhabdomyolysis in childhood: A primer on normal muscle function and selected metabolic myopathies characterized by disordered energy production. Pediatr Clin North Am 1992; 39(4): 821–858.

10. Criddle LM. Rhabdomyolysis. Pathophysiology, recognition, and management. Crit Care Nurse 2003; 23(6): 14–22, 24–26, 28.

11. Daher Ede F, da Silva jr. GB, Brunetta DM et al. Rhabdomyolysis and acute renal failure after strenuous exercise and alcohol abuse: case report and literature review. Sao Paolo Med J 2005; 123: 33–37.

12. David WS. Myoglobinuria. Neurol Clin 2000; 18(1): 215–243.

13. De Lonlay-Debeney P, Edery P, Cormier-Daire V et al. Respiratory chain deficiency presenting as recurrent myoglobinuria in childhood. Neuropediatrics 1999; 30(1): 42–44.

14. Demling RH, LaLonde C, Knox J et al. Fluid resuscitation with deferoxamine prevents systemic burn-induced oxidant injury. J Trauma 1991; 31(4): 538–543.

15. Demling RH, LaLonde C. Early postburn lipid peroxidation: effect of ibuprofen and allopurinol. Surgery 1990; 107(1): 85–93.

16. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D et al. Rhabdomyolysis updated. Hippokratia 2007; 11(3): 129–137.

17. Friedl HP, Till GO, Ryan US et al. Mediator-induced activation of xanthine oxidase in endothelial cells. FASEB J 1989; 3(13): 2512–2518.

18. Haas CE, Magram Y, Mishra A. Rhabdomyolysis and Acute Renal Failure Following an Ethanol and Diphenhydramine Overdose. Ann Pharmacother 2003; 37(4): 538–542.

19. Hack CE. Tissue factor pathway of coagulation in sepsis. Crit Care Med 2000; 28( Suppl 9): S25-S30.

20. Henneke P, Golenbock DT. Innate immune recognition of lipopolysaccharide by endothelial cells. Crit Care Med 2002; 30(Suppl 5): S207-S213.

21. Holt S, Moore K. Pathogenesis of renal failure in rhabdomyolysis: the role of myoglobin. Exp Nephrol 2000; 8(2): 72–76.

22. Holt SG, Moore KP. Pathogenesis and treatment of renal dysfunction in rhabdomyolysis. Intensive Care Med 2001; 27(5): 803–811.

23. Huerta-Alardín AL, Varon J, Marik PE. Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis – an overview for clinicians. Crit Care 2005; 9(2): 158–169.

24. Hunter JD, Gregg K, Damani Z. Rhabdomyolysis. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain 2006; 6(4): 141–143.

25. Khan FY. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med 2009; 67(9): 272–283.

26. Knochel JP. Rhabdomyolysis and myoglobinuria. Ann Rev Med 1982; 33: 435–443.

27. Kroužecký A, Matějovič M, Rokyta jr. R et al. Rabdomyolýza – mechanismy vzniku, příčiny, důsledky a léčba. Vnitr Lek 2003; 49(8): 668–672.

28. Kumar P. Compartment syndrome: pathophysiology. Burns 2005; 31(1): 120.

29. Lane R, Phillips M. Rhabdomyolysis. BMJ 2003; 327 (7407): 115–116. Erratum in BMJ. 2003; 327(7413):500.

30. Lappalainen H, Tiula E, Uotila L et al. Elimination kinetics of myoglobin and creatine kinase in rhabdomyolysis: implications for follow-up. Crit Care Med 2002; 30(10): 2212–2215.

31. Lee CC, Marill KA, Carter WA et al. A current concept of trauma-induced multiorgan failure. Ann Emerg Med 2001; 38(2): 170–176.

32. Lindsay TF, Liauw S, Romaschin AD et al. The effect of ischemia/reperfusion on adenine nucleotide metabolism and xanthine oxidase production in skeletal muscle. J Vasc Surg 1990; 12(1): 8–15.

33. Line RL, Rust GS. Acute exertional rhabdomyolysis. Am Fam Physician 1995; 52(2): 502–506.

34. Lopez JR, Linares N, Cordovez G et al. Elevated myoplasmic calcium in exercise-induced equine rhabdomyolysis. Pflugers Arch 1995; 430(2): 293–295.

35. Lopez JR, Rojas B, Gonzalez MA et al. Myoplasmic Ca2+concentration during exertional rhabdomyolysis. Lancet 1995; 345: 424–425.

36. Loun B, Astles R, Copeland KR et al. Adaptation of a quantitative immunoassay for urine myoglobin. Predictor in detecting renal dysfunction. Am J Clin Pathol 1996; 105(4): 479–486.

37. Malinoski DJ, Slater MS, Mullins RJ. Crush injury and rhabdomyolysis. Crit Care Clin 2004; 20(1): 171–192.

38. Minigh JL, Valentovic MA. Characterization of myoglobin toxicity in renal cortical slices from Fischer 344 rats. Toxicology 2003; 184(2–3): 113–123.

39. Moghtader J, Brady WJ, Bonadio W. Exertional rhabdomyolysis in an adolescent athlete. Pediatr Emerg Care 1997; 13(6): 382–385.

40. Molčányi T, Živčák J, Molčányiová A. Prejavy kompartment syndrómu. ManaCon: Prešov 2010. ISBN 978–80–89040–37–7.

41. Mubarak SJ, Hargens AR. Acute compartment syndromes. Surg Clin North Am 1983; 63(3): 539–565.

42. Mydlík M, Derzsiová K, Bohuš B. Zmeny vo funkčnom renálnom náleze po maratónskom behu, po 100-kilometrovom behu a po 24-hodinovom dlhotrvajúcom behu. Vnitr Lek 2009; 55(Suppl1): S103-S107.

43. Oestern HJ. Kompartment syndrom. Definition, Ätiologie, Pathophysiology. Unfallchirurg 1991; 94(5): 210–215.

44. Opal SM, Esmon CT. Bench-to-bedside review: functional relationships between coagulation and innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis. Crit Care 2003; 7(1): 23–38.

45. Poels PJE, Gabreels FJM. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 1993; 95: 175–192.

46. Prendergast BD, George CF. Drug induced rhabdomyolysis – mechanisms and management. Postgrad Med J 1993; 69(811): 333–336.

47. Radovanović MR, Milovanović DR, Ignjatović-Ristić D et al. Heroin addict with gangrene of the extremities, rhabdomyolysis and severe hyperkalemia. Vojnosanit Pregl 2012; 69(10): 908–912.

48. Rubin B, Liauw S, Tittley J et al. Prolonged adenine nucleotide resynthesis and reperfusion injury in post-ischemic skeletal muscle. Am J Physiol 1992; 262 (5 Pt 2): H1538-H1547.

49. Russell T. Acute renal failure related to rhabdomyolysis: pathophysiology, diagnosis, and collaborative management. Nephrol Nurs J 2005; 32(4): 409–417.

50. Russell TA. Acute renal failure related to rhabdomyolysis: pathophysiology, diagnosis, and collaborative management. Nephrol Nurs J 2000; 27(6): 576–577.

51. Slater MS, Mullins RJ. Rhabdomyolysis and myoglobinuric renal failure in trauma and surgical patients: a review. J Am Coll Surg 1998; 186(6): 693–716.

52. Steinau HU. Major Limb Replantation and Postischemia Syndrome. Investigation of Acute Ischemia-induced Myopathy and Reperfusion Injury. New York: Springer Verlag 1988: 9–22, 23, 26, 33. ISBN 978–3-662–02482–9.

53. Sugino K, Dohi K, Yamada K et al. The role of lipid peroxidation in endotoxin-induced hepatic damage and protective effects of antioxidants. Surgery 1987; 101(6): 746–752.

54. Tan W, Herzlich BC, Funaro et al. Rhabdomyolysis and myoglobinuric acute renal failure associated with classic heat stroke. South Med J 1995; 88(10): 1065–1068.

55. Vanholder R, Sever M, Erek E et al. Acute renal failure related to the crush syndrome: towards an era of seismo-nephrology? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(10): 1517–1521.

56. Vanholder R, Sever M, Erek E et al. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol 2000; 11(8): 1553–1561.

57. Visweswaran P, Guntupalli J. Rhabdomyolysis. Crit Care Clin 1999; 15(2): 415–428.

58. Walter LA, Catenacci MH. Rhabdomyolysis. Hospital physician 2008; 44(1): 25–31.

59. Ward M. Factors predictive of acute renal failure in rhabdomyolysis. Arch Intern Med 1988; 148(7): 1553–1557.

60. Wrogemann K, Pena SD. Mitochondrial calcium overload: A general mechanism for cell-necrosis in muscle diseases. Lancet 1976; (7961): 672–674.

61. Zager RA. Mitochondrial free radical production induces lipid peroxidation during myohemoglobinuria. Kidney Int 1996; 49(3): 741–751.

62. Závada J. Syndrom multiorgánové dysfunkce. Praha: Grada Publishing 2001. ISBN 80–7169–781–8.

63. Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM et al. The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis. Crit Care Med 2002; 30(Suppl 5): S294-S301.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 3

2014 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se