IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (studie IMPROVE-IT)


IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (studie IMPROVE-IT)

Background:
The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) is evaluating the potential benefit for reduction in major cardiovascular (CV) events from the addition of ezetimibe versus placebo to 40 mg/d of simvastatin therapy in patients who present with acute coronary syndromes and have low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ≤ 125 mg/dl.

Methods:
Randomized double blind clinical trial in patients with acute coronary syndrome and low cholesterol level. The simvastatin monotherapy arm’s LDL-C target was < 70 mg/dl, the comparison arm was simvastatin + ezetimibe. Ezetimibe was assumed to further lower LDL-C by 15 mg/dl and produce an estimated ~ 8 % to 9 % treatment effect. The primary composite end point was CV death, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, rehospitalization for unstable angina (UA), and coronary revascularization (≥ 30 days postrandomization). The targeted number of events was 5,250.

Results:
18,144 patients were enroled with either ST segment elevation MI (STEMI, n = 5,192) or UA/non-ST segment elevation MI (UA/NSTEMI, n = 12,952) from October 2005 to July 2010. Primary endpoint occured in 2 742 patients (34.7 %) treated with simvastatin in monotherapy and in 2 572 patients (32.7 %) (p = 0.016) treated with combination. Compared to patients with coronary heart disease given the drug simvastatin plus a placebo, those given both simvastatin and the non-statin drug, ezetimibe, had a 6.4 % lower combined risk of subsequent heart attack, stroke, cardiovascular death, rehospitalization for unstable angina and procedures to restore blood flow to the heart. Heart attacks alone were reduced by 13 %, and non-fatal stroke by 20 %. Deaths from cardiovascular disease were statistically the same in both groups. Patients were followed an average of approximately six years, and some as long as 8.5 years. Approximately 2 patients out of every 100 patients treated for 7 years avoided a heart attack or stroke [Number Needed to Treat (NNT) = 50/7years].

Conclusions:
The study has shown a claer benefit from combination treatment with simvastatin and ezetimibe in patients with acute coronary syndrome and low LDL-C.

Key words:
acute coronary syndrome – combination therapy – ezetimibe – LDL-cholesterol


Autoři: Jindřich Špinar 1,2;  Lenka Špinarová 3;  Jiří Vítovec 3
Působiště autorů: Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC 1;  Mezinárodní centrum klinického výzkumu – klinika kardiovaskulárních onemocnění FN u sv. Anny Brno, ředitel Gorazd B. Stonkin, M. D., MSc., Ph. D. 2;  I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno, přednostka prof. MUDr. Lenka Špinarová, CSc., FESC 3
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2014; 60(12): 1095-1101
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Předpoklad:
Studie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) hodnotila potenciální prospěch na snížení velkých kardiovaskulárních (KV) příhod při přidání ezetimibu vs placebo k léčbě 40 mg simvastatinu u nemocných s akutním koronárním syndromem a nízkou hladinou LDL-cholesterolu ≤ 125 mg/dl.

Metodika:
Randomizovaná dvojitě slepá studie u nemocných po akutním koronárním syndromu s nízkou hladinou cholesterolu. Ve větvi se simvastatinem v monoterapii byl cílový LDL-cholesterol < 70 mg/dl, druhá větev byla kombinace simavastatin + ezetimib. Předpokladem bylo, že ezetimib sníží hladinu LDL-cholesterolu o dalších 15 mg/ml s efektem léčby kolem 8–9 %. Primární smíšený cíl byl KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu (MI), rehospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (NAP) a koronární revaskularizace po 30 dnech. Cílový počet příhod byl 5 250.

Výsledky:
Bylo zařazeno 18 144 nemocných s ST elevacemi IM (STEMI, n = 5 192) nebo non-ST elevacemi IM či NAP (NAP/nonSTEMI, n = 12 952) od října roku 2005 do července roku 2010. Primární cíl se vyskytl u 2 742 nemocných (34,7 %) na léčbě simvastatinem v monoterapii a u 2 572 nemocných (32,7 %; p = 0,016) léčených kombinací. Pacienti léčení kombinací simvastatin + ezetimib vs pacienti léčení simvastatinem + placebo měli o 6,4 % nižší kombinovaný cíl kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po 30 dni. Srdeční infarkty byly sníženy o 13 %, nefatální CMP o 20 %. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny bylo v obou skupinách stejné. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdelší 8,5 roku. Průměrně 2 pacienti ze 100 předešli kardiovaskulární příhodě za 7 let (Number Needed to Treat – NNT) 50/7 let.

Závěr:
Studie prokázala jasný prospěch z kombinační léčby simvastatinem a ezetimbem u nemocných po akutním koronárním syndromu a nízkým LDL-cholesterolem.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom – ezetimib – kombinační léčba – LDL-cholesterol

Úvod

Ve dnech 15. 11. 2014 až 19. 11. 2014 se v Chicagu konal kongres Americké kardiologické společnosti (American Heart Association – AHA) a jedním z vrcholů byly dlouho očekávané výsledky studie IMPROVE-IT. Studie začala před 8 lety a Česká republika byla od začátku studie jednou z velmi aktivních zemí (371 zařazených nemocných). Studie měla potvrdit, že kombinační léčba dyslipidemie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.

Ještě než byla uvedena studie IMPROVE-IT, byly v International Journal of Cardiology Metabolic and Endocrine publikovány výsledky studie ZEUS: Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study) [1].

Cílem studie ZEUS bylo prokázat, zda kombinace ezetimib a statin způsobí u pacientů po akutním koronárním syndromu vetší regresi aterosklerotického plátu než statin samotný. Jednalo se o prospektivní studii s opakovaným vyšetřením intrakoronárním ultrazvukem (IVUS) na neinfarktové tepně u 95 pacientů po akutní koronární příhodě. 50 nemocných bylo randomizováno na kombinaci atorvastatin 20 mg/den a ezetimib 10 mg/den. 45 nemocných, kteří představovali kontrolní skupinu, bylo léčeno atorvastatinem 20 mg/den. Na začátku a po 24 týdnech byl kvantitativní objem plátu hodnocen pomocí IVUS. Primárním cílem byla změna objemu plátu na neinfarktové tepně vyjádřená v procentech. LDL-cholesterol byl snížen o 49,8 % kombinací ezetimib/atorvastatin a o 34,6 % u nemocných léčených atorvastatinem v monoterapii. Signifikantní zmenšení objemu plátu bylo pozorováno v obou léčebných skupinách. Změna objemu plátu byla vetší u kombinace ezetimib/atorvastatin než u samotného atorvastatinu (12,5 % vs 7,6 %; p = 0,06), což ale nedosáhlo statistické významnosti. U 34 diabetiků byla regrese plátu signifikantně vyšší u kombinace ezetimib/atorvastatin než u monoterapie statinem (13,9 % vs 5,1 %, p = 0,04) a změna objemu plátu korelovala se snížením LDL-cholesterolu. Studie ZEUS tedy naznačila jasný trend u všech nemocných a statistickou významnost u podskupiny diabetiků, což bylo velmi povzbudivé pro studii IMPROVE-IT.

Studie IMPROVE-IT byla prezentována v sekci HOT lines v pondělí 17. 11. 2014 a přinesla vysoce pozitivní výsledky a byla současně publikována v American Heart Journal [2–5]. Protože veškeré výsledky hladin cholesterolu jsou uváděny v mg/dl, přinášíme na úvod převodní tabulku pro LDL-cholesterol (tab. 1). Převod jednotek se provádí cholesterol v mg/dl násobený 0,026 = mmol/l, z mmol/l násobit 38,66 výsledek na mg/dl. TG mg/dl násobit 0,0114 na výsledek v mmol/l a nazpět mmol/l násobit 87,5 na výsledek v mg/dl.

Tab. 1. Převod mg/ml na mmol/l pro LDL-cholesterol
Převod mg/ml na mmol/l pro LDL-cholesterol

Metodika

Studie sledovala 18 144 pacientů, kteří měli vysoké riziko koronárního syndromu v 1 158 centrech v 39 zemích. Tito pacienti jsou v současné době léčeni statiny a je třeba snížit jejich hladinu LDL-cholesterolu, protože stále trvá riziko kardiovaskulárních příhod. Studie IMPROVE-IT byla designována tak, aby odpověděla na otázku, zda další snížení hladiny LDL-cholesterolu z 70 mg/dl pomocí přidání ezetimibu k léčbě statinem dále sníží kardiovaskulární riziko.

Základní předpoklady studie IMPROVE IT byly:

  • snižování LDL-cholesterolu je jeden ze základních prvků kardiovaskulární prevence
  • podávání statinů splňuje požadavky medicíny založené na důkazech pro snížení kardiovaskulární mortality
  • žádná jiná hypolipidemická léčba přidaná ke statinům podobné důkazy nemá (fibráty, niacin, CETP inhibitory)
  • současná guidelines jednoznačně doporučují statiny v kardiovaskulární prevenci
  • přes veškerou léčbu je mortalita po akutní koronární příhodě je vysoká

Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů v enterocytu (inhibicí specifického transportního systému – Niemann-Pick C1-like 1 proteinu – NPC1L1), a snižuje tak přísun cholesterolu ze střev do jater. Vzhledem k rozdílnému mechanizmu účinku dochází při současném podávání se statiny k potenciaci hypolipidemického účinku. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolemií ezetimib v monoterapii nebo v kombinaci se statinem významně snižoval hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a triglyceridů a zvyšoval hladinu HDL-cholesterolu.

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci za vzniku farmakologicky aktivního fenolového glukuronidu (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1–2 hod u ezetimib-glukuronidu a 4–12 hod u ezetimibu. Současná konzumace jídla (s vysokým obsahem tuku i bez tuku) nemá žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Ezetimib a ezetimib-glukuronid se váží z 99,7 % a 88–92 % na plazmatické proteiny. Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem s následným vyloučením žlučí. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální cirkulací. Poločas pro obě látky je přibližně 22 hod.

Ve studii IMPROVE-IT se předpokládalo asi 20% snížení cholesterolu po přidání ezetimibu k simvastatinu a cílem bylo prokázat, že toto snížení povede k dalšímu snížení kardiovaskulárních příhod.

Vstupní kritéria:

  • hospitalizace pro STEMI/non-STEMI < 10 dní
  • věk > 50 let + alespoň jedno z následujících: nové ST změny, pozitivní troponin, diabetes mellitus, předchozí IM, cerebrovaskulární onemocnění, předchozí CABG, vícečetné postižení koronárních arterií
  • LDL-C 50–125 mg/dl (50–100 mg/dl, pokud předchozí hypolipidemická léčba)

Vylučovací kritéria:

  • CABG pro kvalifikující příhodu
  • užívaní > 40 mg simvastatinu
  • kreatinová clearance < 30 ml/l
  • aktivní onemocnění jater

Nemocní byli randomizováni na léčbu 40 mg simvastatinu nebo na kombinaci 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu. Primárním cílem byla kardiovaskulární úmrtnost, nefatální IM, hospitalizace pro AP, koronární revaskularizace po více než 30 dnech nebo CMP.

Výsledky

Základní charakteristiku souboru ukazuje tab. 2. Základní charakteristiky sledování ukazuje tab. 3.

Tab. 2. Základní charakteristika
Základní charakteristika

Tab. 3. Základní charakteristiky sledování
Základní charakteristiky sledování

Graf 1 ukazuje pokles LDL-cholesterolu a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE-IT, graf 2 ukazuje pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než 3 dnech. Graf 3 ukazuje rozdělení primárního cíle na jednotlivé příhody a graf 4 nejvýznamnější podskupiny.

Pokles LDL-cholesterolu a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE-IT
Graf 1. Pokles LDL-cholesterolu a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE-IT

Pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než 3 dnech
Graf 2. Pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než 3 dnech

Rozdělení primárního cíle na jednotlivé příhody
Graf 3. Rozdělení primárního cíle na jednotlivé příhody

Nejvýznamnější podskupiny
Graf 4. Nejvýznamnější podskupiny

Co se týká bezpečnosti a nežádoucích účinků, žádný specifický nežádoucí účinek po přidání ezetimibu k simvastatinu nebyl pozorován. Jaterní testy se nezměnily, cholecystektomie byla provedena u 1,5 % v obou větvích, obtíže se žlučníkem byly ve 3,5 % po simvastatinu a ve 3,1 % po kombinaci, rabdomyolýza v 0,2 % po simvastatinu a v 0,1 % po kombinaci, myopatie v 0,1 % po simvastatinu a 0,2 % po kombinaci a jakákoliv forma malignity v 10,2 % v obou skupinách.

Během studie byly získány další informace o výhodnosti vyšších dávek simvastatinu, proto v roce 2011 na doporučení FDA (Food and Drug Administration) speciálním dodatkem (ammendment 4) bylo povoleno zvýšit dávku simvastatinu na 80 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot LDL-cholesterolu, což bylo provedeno u 27 % nemocných léčených monoterapií simvastatinem a pouze u 6 nemocných léčených kombinací simvastatin + ezetimib.

Studii na studijní medikaci dokončilo 58 % nemocných, což je vzhledem k délce studie přiměřené. Důvody přerušení léčby nebyly doposud prezentovány. Byla provedena analýza nemocných, kteří studii dokončili na léčbě, což ukazují grafy 5, 6 a 7.

Pokles LDL-cholesterolu v léčené skupině
Graf 5. Pokles LDL-cholesterolu v léčené skupině
ITT – Iintention to Treat OT – on treatment

Primární cíl v léčené skupině
Graf 6. Primární cíl v léčené skupině
OT – on treatment

Primární cíl a 3 předdefinované cíle v celé studii a u nemocných na léčbě
Graf 7. Primární cíl a 3 předdefinované cíle v celé studii a u nemocných na léčbě
ITT – Iintention to Treat OT – on treatment

Diskuse

Ezetimib v kombinaci se simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným snížil kardiovaskulární riziko primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární revaskularizace po 30 dne o 6,4 % u nemocných po akutním koronárním syndromu. Samotné srdeční příhody byly sníženy o 13 % a cévní mozkové příhody o 20 %. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny se nelišilo v obou skupinách. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdelší doba sledování 8,5 let. Průměrně 2 pacienti ze 100 byli kombinovanou léčbou ochránění před kardiovaskulární příhodou za 7 let (Number Needed to Treat – NNT = 50).

Pokud srovnáme hladiny LDL-cholesterolu v obou léčených ramenech (střední hladina LDL-C 53 mg/dl při kombinaci léčby vs 70 mg/dl u monoterapie), snížila kombinační léčba o 6,4 % relativní riziko, a tím IMPROVE-IT potvrdila léčebný efekt, který již dříve ukázaly studie se statiny. Pro LDL-cholesterol platí „čím nižší, tím lepší“.

Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl výrazný rozdíl mezi léčebnými skupinami, a to včetně myopatie, rabdomyolýzy, nežádoucích účinků týkajících se žlučníku, zvýšení jaterních transamináz na více než trojnásobek a karcinomů. Bezpečnostní údaje ze studie IMPROVE- IT potvrzují bezpečnostní data získaná z předregistračních sledování.

Závěr

Studie IMPROVE IT prokázala, že přidání ezetimibu ke statinu:

  • snižuje nadále LDL-cholesterol, což vede ke snížení kardiovaskulárních příhod
  • čím nižší cholesterol, tím méně kardiovaskulárních příhod
  • podávání ezetimibu není provázeno nežádoucími účinky

Studie plně potvrdila hypotézu o významu snižování LDL-cholesterolu co nejníže, a tím o snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Výsledky této studie by měly být co nejdříve zaneseny do budoucích guidelines léčby a prevence kardiovaskulárních onemocnění.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund Project FNUSA – ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

jspinar@fnbrno.cz

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 1. 12. 2014

Přijato po recenzi 8. 12. 2014


Zdroje

1. Naohisa Nakajima, Katsumi Miyauchi, Takayuki Yokoyama et al. Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study). IJC Metabolic & Endocrine 2014; 3: 8–13.

2. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA et al. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008; 156(5): 826–832.

3. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010; 159(5): 705–709.

4. Laufs U, Descamps OS, Catapano AL et al. Understanding IMPROVE-IT and the cardinal role of LDL-C lowering in CVD prevention. European Heart Journal 2014; in press. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehu228>.

5. Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014; 168(2): 205–212.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 12

2014 Číslo 12

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se