Environmentálny estrogén bisfenol A a jeho účinky na organizmus človeka


The environmental estrogen bisphenol A and its effects on the human organism

Bisphenol A (BPA), i.e. an environmental estrogen, is one of the most common synthetic chemicals which enter the human body from plastic bottles, food packaging and dental materials. As many studies show, a long‑term exposure to BPA is connected with a risk of developing various diseases and endocrine disorders. Exposure to BPA, particularly during development, increases the risk of breast carcinoma, obesity, diabetes mellitus type 2 as well as reproductive disorders. It also increases the risk of testes carcinoma and prostate carcinoma. Some isolated studies support also the relation between BPA and the risk of cardiovascular and autoimmune diseases. The effect of other xenoestrogens, such as polychlorinated biphenyls, phthalates, dioxins, as well as others, is similar or perhaps even stronger. For the time being, however, the exact pathophysiologic mechanisms of these relations are not quite clear and require further experimental, but especially human, studies.

Key words:
bisphenol A –  carcinogenesis –  diabetes mellitus –  obesity –  autoimmunity


Autoři: Z. Lazúrová ;  I. Lazúrová
Působiště autorů: I. interná klinika Lekárskej fakulty UPJŠ a UN L. Pasteura Košice, Slovenská republika, prednosta prof. MU Dr. Daniel Pella, PhD.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2013; 59(6): 466-471
Kategorie: 80. narozeniny prof. MUDr. Karla Horkého, DrSc., FACP (Hon.)

Souhrn

Bisfenol A (BPA), t.j. environmentálny estrogén, patrí medzi najrozšírenejšie syntetické chemické látky, ktoré sa dostávajú do organizmu človeka z plastových fliaš, obalov potravín a zubných hmôt. Ako ukazujú mnohé štúdie, dlhodobá expozícia BPA je spojená s rizikom vzniku rôznych ochorení a endokrinných porúch. Expozícia BPA, hlavne počas vývoja, zvyšuje riziko karcinómu prsníka, obezity, diabetes mellitus 2. typu, ako aj porúch reprodukcie a zmien v sexuálnom správaní. Taktiež zvyšuje riziko karcinómu testes a prostaty. Ojedinelé práce potvrdzujú aj vzťah BPA k riziku kardiovaskulárnych a autoimunitných ochorení. Efekt ďalších xenoestrogénov, ako sú polychlórované bifenyly, ftaláty, dioxíny, ale aj ďalšie, je podobný, ba možno ešte výraznejší. Zatiaľ však presné patofyziologické mechanizmy týchto vzťahov nie sú celkom jasné a vyžadujú si ďalšie experimentálne, ale hlavne humánne štúdie.

Kľúčové slová:
bisfenol A –  karcinogenéza –  diabetes mellitus –  obezita –  autoimunita

Úvod

V posledných rokoch sa venuje veľká pozornosť vplyvu vonkajšieho prostredia a najmä rôznych environmentálnych produktov na ľudské zdravie. Viaceré štúdie dokumentovali častejší výskyt rôznych ochorení v oblastiach, ktoré sú dlhodobo zamorené environmentálnymi produktmi, napr. polychlórovanými bifenylmi apod. V našej literatúre sa touto problematikou zaoberala skupina endokrinológov a dokumentovala častejší výskyt diabetes mellitus, metabolického syndrómu, ochorení štítnej žľazy, ale aj niektorých nádorových ochorení v regióne východného Slovenska, ktorý je dlhodobo kontaminovaný polychlórovanými bifenylmi [1].

V súčasnosti však pribúdajú poznatky aj o vplyve bežných exogénnych látok, ktoré sa nachádzajú v životnom prostredí človeka (voda, strava, pôda, potraviny) na ľudské zdravie a výskyt rôznych ochorení. Medzi ne patria hlavne tzv. environmentálne estrogény.

Environmentálne estrogény

Sú prítomné ubikvitárne v potravinách, v pôde, vzduchu, vo vode a v rôznych domácich produktoch. Človek ich prijíma do svojho organizmu cestou orálnou, vdychovaním, ale aj vstrebávaním z kože. Mnohé z týchto látok sa kumulujú v tukovom tkanive a počas hladovania sa z tuku uvoľňujú. Počas tehotenstva môžu prechádzať aj na plod a počas laktácie do organizmu dieťaťa.

Environmentálne estrogény môžu byť prírodného pôvodu, t.j. izolované z rastlín (fytoestrogény) a môžu byť taktiež produktmi húb (mykoestrogény). Avšak zistilo sa, že mnohé syntetické látky, najmä tie, ktoré sú prítomné v plastoch, majú estrogénnu aktivitu. Tieto látky sa označujú ako xenoestrogény. Nachádzajú sa v plastoch, detergentoch, surfaktantoch, v pesticídoch a v priemyselných chemikáliách. V posledných rokoch pribudla aj nová trieda environmentálnych estrogénov, tzv. metaloestrogény [2].

V súčasnosti sú environmentálne estrogény distribuované globálne po celom svete, napr. vysoké hladiny di­fluór­difenyltetraetánu (DDT) boli nájdené aj v arktických oblastiach. V dôsledku ubikvitárneho rozšírenia je zrejmé, že domestikované aj nedomestikované zvieratá sú exponované týmto estrogénom a tie sa konzumáciou týchto zvierat dostávajú do organizmu človeka.

Štruktúra xenoestrogénov

Väčšina týchto látok má štruktúru podobnú ako prirodzené estrogény, t.j. estradiol, estrón a estriol, iné zase môžu interferovať s účinkom prirodzených hormónov. Medzi xenoestrogény so štruktúrou podobnou prirodzeným estrogénom patria mykotoxíny –  zearolenon a zeranol, ktoré sú produktmi húb druhu Fusarium a Gibberella. V malých množstvách sa nachádzajú bežne v cereáliách, chlebe a iných múčnych výrobkoch.

Medzi najznámejšie a najrozšírenejšie environmentálne estrogény patria bisfenoly –  bisfenol A, bisfenol S a bisfenol AF. Ich chemická štruktúra je uvedená na obr. 1.

Štruktúra najznámejších bisfenolov (A, S, AF).
Obr. 1. Štruktúra najznámejších bisfenolov (A, S, AF).

Bisfenol A

Bisfenol A (BPA) je organická zlúčenina, ktorá patrí do skupiny bisfenolov, termostabilných, vo vode nerozpustných látok, ktoré sa používajú ako komponenty polymerizačných reakcií pri výrobe plastov na zvýšenie ich pevnosti a termostability. BPA bol objavený v roku 1891 ruským chemikom Alexandrom Dianinom. Spočiatku bol používaný na urýchlenie rastu dobytka a hydiny, neskôr v 30. rokoch 20. storočia, keď sa zistili jeho endokrinné účinky, používal sa ako náhrada estrogénov u žien. Od 50. rokov 20. storočia sa používa na výrobu plastov. Je bežnou súčasťou plastových fliaš, nádob na potraviny, plechových fliaš s povrchovou úpravou, potrubia, zubárskych materiálov, kancelárskych papierov, bankoviek, CD a DVD, z ktorých sa uvoľňuje do vody, jedla, ovzdušia alebo sa do tela dostáva cez pokožku. Štúdia amerických autorov dokázala mnohonásobne vyššie hladiny BPA v moči nielen po konzumácii tekutín z plastových fliaš, ale aj aluminiových plechoviek povlečených plastovou fóliou [3]. Iba v USA sa ho vyprodukuje ročne viac než 800 miliónov kg. Keďže boli zistené jeho škodlivé účinky na organizmus, predovšetkým u detí, kde spôsobuje vážne poruchy vo vývoji, v mnohých krajinách je jeho používanie na výrobu detských fliaš a hračiek zakázané. V EÚ platí tento zákaz od roku 2011 [4]. BPA preto začína byť nahradzovaný bisfenolom S (BPS), ktorý má podobné vlastnosti ako BPA, avšak do tela sa dostáva hlavne cez kožu, cez ktorú sa vstrebáva 19-krát rýchlejšie než BPA. Je súčasťou lepidiel a v súčasnosti aj takmer všetkých papierov, hlavne recyklovaných. Bol nájdený v 52 % vzoriek rôznych papierov a v 82 % vzoriek recyklovaných papierov [5]. Ďalším bisfenolom je bisfenol AF (BPAF), ktorý má podobné estrogénové účinky ako predošlé chemické látky z triedy bisfenolov, avšak výraznejšie vplýva na nervový systém.

Mechanizmus účinku bisfenolov na organizmus

Látky z triedy bisfenolov sú štruktúrne podobné bio­logickým estrogénom prítomnosťou benzénových jadier a hy­droxyskupín. Vďaka nim sú schopné viazať sa na pomocné receptory pre estrogény –  ERR. Jednotlivé tkanivá ľudského tela obsahujú rôzne množstvo týchto receptorov. Podľa toho ovplyvňujú aj fyziologickú funkciu orgánov.

Bisfenol A a bisfenol S sa viaže na ERR-  γ. Halogénovaný bisfenol AF má okrem ERR-  γ afinitu aj ku ERR- αERR- β, čo odôvodňuje jeho širšie účinky [6].

Metabolizmus a detoxikácia bisfenolov

Ľudský organizmus nie je schopný priamo metabolizovať bisfenoly. Na ich čiastočnú elimináciu využíva len všeobecné detoxikačné mechanizmy. Hlavnou cestou je konjugácia s UDP‑ glukuronátom za prítomnosti UDP‑ glukuronyl‑ transferázy v pečeni. Niektoré tkanivá však obsahujú enzým β- glukuronidáza, ktorá je schopná spätnej dekonjugácie a uvoľnenia BPA. Najviac β‑ glukuronidázy obsahujú bunky placenty. Druhou cestou je sulfatácia, ktorá je ale tiež reverzibilná kvôli prítomnosti arylsulfatázy C v niektorých bunkách. Niektoré lieky, napr. naproxen, kyselina salicylová, carbamazepine, kyselina mefenámová, znižujú detoxikáciu BPA inhibíciou jeho konjugácie s glukuronátom. To má za následok vyššie hladiny voľného BPA v krvi [7].

Existujú mikroorganizmy, ktoré sú schopné metabolizovať BPA a využívať ho ako zdroj uhlíka pre svoj metabolizmus. Patrí sem hyfomycéta Heliscus lugdunensis a tiež niektoré vodné baktérie patriace do Bacillus sp. a Pseudomonas sp. [8].

Účinky BPA a environmentálnych estrogénov na ľudský organizmus

Sú prehľadne uvedené v tab. 1.

Tab. 1. Účinky BPA a environmentálnych estrogénov na ľudský organizmus.
Účinky BPA a environmentálnych estrogénov na ľudský organizmus.

Imunitný systém a autoimunitné ochorenia

Kým fytoestrogény, bežne sa vyskytujúce v rastlinách, majú pozitívny účinok na imunitný systém (antioxidačné, prevencia nádorových ochorení, aterosklerózy a osteoporózy), xenoestrogény pôsobia na imunitný systém negatívne.

Napriek tomu, že nedávno publikovaná práca zaoberajúca sa bezpečnosťou bisfenolu A ukázala, že BPA nemá významné účinky na zdravie ľudí, in vitro štúdie demonštrovali, že xenoestrogén zasahuje výrazne do imunitných mechanizmov –  inhibuje syntézu monocyte‑ chemoatractant proteinu‑ 1, inhibuje adherenciu makrofágov, a tým môže narušiť bunkami sprostredkovanú imunitu, čo môže mať za následok zvýšené riziko vzniku rakoviny [2].

V posledných rokoch sa objavili aj práce, ktoré sa zaoberajú vplyvom environmentálnych estrogénov na vznik autoimunitných ochorení. V roku 2004 japonskí autori publikovali prácu, v ktorej dokumentujú, že BPA môže zvýšiť produkciu autoprotilátok B1 bunkami a môže byť etiologickým faktorom pri vzniku autoimunitných ochorení [9].Neskoršie pozorovania u jednotlivých pacientov, ale aj štúdie na súboroch pacientov ukázali, že pacienti, ktorí majú cudzie telesá v tele (silikónové prsia, pearcingy, ale aj iné látky z umelej hmoty), majú častejší výskyt auto­imunitných chorôb, ako je napr. systémový lupus erythematodes, vaskulitídy, autoimunitné tyreoiditídy a ďalšie. Izraelskí autori popísali tento syndróm ako ASIA syndróm, t.j. autoimmunity syndrome acquired by adjuvants [10].

Je známe, že estrogény majú stimulačné účinky na imunitný systém, a taktiež je známe, že autoimunitné ochorenia sa vyskytujú častejšie u žien ako u mužov. V prípade, že je v organizme viac xenoestrogénov, napr. aj BPA, tieto obsadzujú estrogénové receptory, a tým sa stimulačný efekt na imunitný systém ešte zvyšuje. To vedie k vyššiemu riziku vzniku autoimunitných ochorení, ako sú systémové choroby spojiva, autoimunitné ochorenie štítnej žľazy, ale aj ďalšie ochorenia.

Či pôsobenie BPA v rannej fáze vývoja jedinca a jeho vyššie koncentrácie hrajú úlohu neskoršie pri vzniku auto­imunitných ochorení, je otázkou, ktorú je treba zodpovedať epidemiologickými štúdiami.

Endokrinné účinky

Nielen bisfenol A, ale aj ďalšie environmentálne estrogény, predovšetkým xenoestrogény, sa označujú ako tzv. endokrinné disruptory. Sú to látky, ktoré interferujú so syntézou, sekréciou, transportom, metabolizmom, účinkami, ale aj elimináciou prirodzených hormónov. Endokrinné disruptory pôsobia prostredníctvom nukleárnych receptorov, nenukleárnych streoidných receptorov, nesteroidných receptorov a ďalšími rôznymi mechanizmami, ktoré narúšajú endokrinný a hlavne reprodukčný systém. Medzi najvýznamnejšie endokrinné disruptory patria polychlórované bifenyly (PCB), polybrómované bifenyly (dioxíny), plastikové bifenyly (BPA), plasticizéry (ftaláty), pesticídy, fungicídy a farmaceutické preparáty. Nie je známe, ako dlho musí trvať expozícia disruptormi, aby sa účinok na endokrinnom systéme prejavil, u ľudí sa však počíta na roky a až desaťročia.

Reprodukčné funkcie u ženy

Aj keď v súčasnej literatúre chýbajú presné údaje o vzťahu porúch reprodukcie u ženy a hladín BPA v sére, in vitro štúdie a experimenty na zvieratách jasne dokazujú, že zvieratá exponované BPA mali štrukturálne abnormality ovárií, uteru, cervixu a vagíny. Keďže BPA má estrogénovú aktivitu, bol pozorovaný častejší výskyt karcinómu vagíny, častejšie leiomyomy uteru, ovariálne cysty a taktiež vyšší výskyt ovariálnych tumorov. Zvýšená hladina BPA sa dáva do súvisu aj so vznikom endometriózy [2]. Potvrdené bolo aj vyššie riziko opakovaných potratov u žien s vyššími hladinami BPA [11].

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je heterogénny syndróm charakterizovaný chronickou anovuláciou, hyperandrogénnym stavom a drobnými cystami na ováriách. Tento syndróm je často sprevádzaný obezitou, inzulínovou rezistenciou, diabetom 2. typu a metabolickým syndrómom všeobecne. Viaceré štúdie z posledných rokov uvádzajú, že ženy s PCOS majú významne vyššie hladiny BPA v sére v porovnaní so ženami bez PCOS. Štúdia z roku 2010 realizovaná na súbore 171 žien, z ktorých 71 malo PCOS a zvyšných 100 tvorili porovnávaciu skupinu, ukázala, že u žien s PCOS boli hladiny bisfenolu A vyššie. Pacientky s PCOS boli ešte rozdelené do 2 skupín podľa BMI. U chudých pacientok bola hladina BPA zvýšená v priemere o 60 %, zatiaľ čo u obéznych len o 30 % v porovnaní so zdravými ženami. Na základe toho môžeme predpokladať, že tento xenoestrogén sa vychytáva a zhromažďuje v tukovom tkanive [12].

Dlhodobá expozícia BPA môže narušiť stromálno‑ epiteliálne interakcie v prsníku, čím sa vytvorí určitý potenciál pre vznik mamárnych neoplázií. Podporujú to aj epidemiologické štúdie, ktoré uvádzajú, že za posledných 50 rokov sa incidencia tohto malígneho ochorenia významne zvýšila. Mechanizmy účinku BPA, ktoré by mohli byť zodpovedné za vznik karcinómu prsníka, nie sú celkom jasné. Xenoestrogény predlžujú periódu duktálneho rastu a alveologenézy, ktorá je maximálna na konci folikulárnej fázy a počas celej luteálnej fázy cyklu. V tomto období aj endogénne estrogény dosahujú najvyššie hladiny, a keď je v krvi zároveň viac BPA, nadbytok estrogénov spôsobuje výraznejšiu proliferáciu žľazového parenchýmu prsníka [13].

Perinatálna expozícia

Alarmujúce sú výsledky nedávno publikovanej štúdie, ktorá na vzorke 2 500 obyvateľov USA zistila, že 92,6 % z nich malo BPA prítomný v moči, pričom močové koncentrácie boli významne vyššie u detí a adolescentov než u dospelých. U tehotných žien sa BPA hromadí predovšetkým v placente, čím sa dostáva do krvi plodu. Zistilo sa, že BPA bol taktiež prítomný v materskom mlieku u laktujúcich žien. Teda už novorodenci sú vystavení účinkom BPA a následky tejto expozície sa môžu prejaviť v neskoršom vývoji [14].

Vyššie koncentrácie BPA u novorodencov a detí možno vysvetliť tým, že u detí detoxikačný systém pečene nie je ešte naplno vyvinutý, a tak jeho odbúravanie je pomalšie. V tele matky sa hromadí v placente a amniovej tekutine, následne pomerne ľahko prechádza placentou a viaže sa na a‑ fetoproteín (estrogén viažúci proteín). Už počas intrauterinného vývoja urýchľuje dozrievanie tukového tkaniva, spôsobuje zmenenú maturáciu a lokalizáciu kolagénu a väziva. Môže vyvolať vznik prekanceróznych zmien a rôznych malformácií. U plodov ženského pohlavia znižuje množstvo oocytov, u mužského pohlavia zapríčiňuje hypospádiu, či kryptorchidizmus, ktorých výskyt sa za posledných 40 rokov zdvojnásobil. BPA ovplyvňuje aj vývoj mozgu a endokrinných orgánov. Častejšie sa vyskytujú aj chromozómové monozómie a trizómie. Pre svoju mutagenitu môže byť príčinou aj rôznych iných vývojových malformácii [2].

Mužský reprodukčný systém

Väčšina xenoestrogénov má negatívne účinky na mužský reprodukčný systém. Najčastejšie zmeny, ktoré sa uvádzajú sú:

  • a) poruchy reprodukčných funkcií, predovšetkým ovplyvnenie kvality spermií,
  • b) zásah do fetálneho vývoja a vznik malformácií urogenitálneho traktu,
  • c) nádory mužských pohlavných orgánov.

Ad a) Kvalita semena

Negatívny vplyv na kvalitu semena a poruchy spermatogenézy boli popísané predovšetkým vo vzťahu k pôsobeniu iných endokrinných disruptorov, napr. PCB, ftalátov a dioxínov. Je zatiaľ málo humánnych štúdií, ktoré by dokazovali vplyv BPA na kvalitu spermií u človeka. Inverzný vzťah medzi hladinami ostatných xenoestrogénov a kvalitou spermií bol však jednoznačný [15,16].

Ad b) Malformácie urogenitálneho traktu

V literatúre sa uvádza častejší výskyt abnormalít urogenitálneho traktu, hlavne kryptorchizmu a hypospádie u osôb s dlhodobou kontamináciou endokrinnými disruptormi, hlavne pesticídmi, ftalátmi, ale aj BPA.

Ad c) Nádory mužských pohlavných orgánov

Xenoestrogény vrátane BPA môžu mať úlohu pri vzniku karcinómu zo zárodočných buniek testes. BPA zohráva veľkú úlohu aj pri vzniku hyperplázie a následne karcinómu prostaty, kde sa viaže na receptory pre estrogény ER‑ a na povrchu buniek strómy a ER‑ b na bunkách diferencovaného epitelu. Prostredníctvom týchto receptorov stimuluje proliferáciu buniek, a tým sa zvyšuje pravdepodobnosť vzniku mutácii s následným vývojom neoplázie. Experimentálne štúdie uvádzajú, že pro­stata zvierat exponovaných BPA vykazovala permanentne epigenetické zmeny so zmenami metylácie DNA a následnou alteráciou génovej trans­kripcie [16,17].

Neuroendokrinné zmeny

Najlepšie preskúmaný je vplyv endokrinných disruptorov na gonadotropnú os a hypothalamus. Niektoré xenoestrogény –  pesticídy, fungicídy, DDT apod. pôsobia na GnRH neuróny, avšak BPA takýto účinok v experimente nemal. Oblasti v hypothalame, ktoré kontrolujú reprodukčné funkcie, podliehajú vplyvu androgénov a estrogénov. Vyššia koncentrácia estrogénov z vonkajšieho prostredia môže ovplyvňovať sexuálnu diferenciáciu mozgu, a teda aj sexuálne správanie sa zvierat a podobný efekt sa predpokladá aj u človeka [18].

Xenoestrogény môžu priamo pôsobiť aj na steroidné receptory, avšak význam pri neuroendokrinnej kontrole osi hypothalamus‑ hypofýza‑ nadoblička zatiaľ študovaný nebol.

Štítna žľaza

Veľké množstvo priemyselných chemikálií môže ovplyvňovať koncentrácie tyreoidálnych hormónov, pritom účinky na hladinu hormónov môžu byť sprostredkované viacerými mechanizmami –  syntéza hormónov, sekrécia, transport v krvi, metabolizmus a clearance tyreoidálnych hormónov. Z hľadiska účinku BPA na štítnu žľazu je dôležité, že táto látka sa viaže na tyreoidálne receptory a pri dlhodobom pôsobení BPA vzniká stav, ktorý sa podobá rezistencii na tyreoidálne hormóny [19]. BPA taktiež indukuje proliferáciu buniek s následným rizikom vzniku karcinómu štítnej žľazy, aj keď jednoznačný vplyv na vznik rakoviny štítnej žľazy dokázaný zatiaľ nebol.

Pri viacerých xenoestrogénoch, najmä PCB, sa zistil ich vplyv na vznik strumy a zistil sa aj vyšší výskyt auto­-imunitnej tyreoiditídy [1,20].

Metabolizmus a obezita

Obezita sa dnes považuje za najčastejšie ochorenie vôbec. Jej výskyt stúpa a v USA viac než 30 % obyvateľov spĺňa kritériá pre definíciu obezity. Vplyv environmentálnych estrogénov na tukové tkanivo sa predpokladá prostredníctvom priameho účinku na lipolýzu, lipogenézu, adipogenézu alebo nepriamo zmenou príjmu potravy a sekrécie leptínu. Experimentálne zvieratá, ktoré boli po narodení exponované environmentálnym estrogénom, mali v dospelosti zvýšenú hmotnosť so zvýšením abdominálneho tuku. In vitro štúdie zase ukázali, že BPA stimuloval akumuláciu lipidov, akceleroval ich diferenciáciu na zrelé adipocyty, čo bolo závislé na čase a koncentrácii BPA.

Štúdie slovenských endokrinológov v oblasti východného Slovenska, ktorá je jednou z najzamorenejších oblastí polychlórovanými bifenylmi na svete vôbec, ukázali významne vyšší výskyt diabetes mellitus a metabolického syndrómu u ľudí žijúcich v tejto oblasti [1].Štúdie s bisfenolom A taktiež uvádzajú, že expozícia BPA spôsobuje hyperinzulinémiu, inzulínovú rezistenciu, čo je rizikový faktor pre vznik diabetes mellitus 2. typu. Ďalej sa ukázalo, že BPA inhibuje syntézu a uvoľňovanie adiponektínu, ktorý je u pacientov s metabolickým syndrómom, t.j. obe­zitou, diabetom znížený [21].

Kardiovaskulárne ochorenia

Samotná obezita a metabolický syndróm, ktoré sú častejšie u osôb exponovaných xenoestrogénmi, predstavujú výrazne vyššie riziko kardiovaskulárnych ochorení.

Zistilo sa, že fytoestrogény majú kardioprotektívne účinky. V jednej štúdii u potkanov ženského pohlavia sa zistilo, že potkany kŕmené diétou s vysokým obsahom fytoestrogénov mali redukovaný výskyt myokardiálnej fi­brózy, zvýšenú kontraktilitu myokardu a znížený výskyt srdcových arytmií. Naviac, u ľudí s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení vysoký príjem izoflavonoidov bol spojený s lepšou funkciou endotelu a nižším stupňom aterosklerózy. Existujú však aj epidemiologické štúdie, ktoré ukazujú, že vysoký príjem fytoestrogénov je spojený s vyšším kardiovaskulárnym rizikom, avšak tieto epidemiologické štúdie si vyžadujú potvrdenie ďalšími klinickými pozorovaniami. Inak to bude pri pôsobeniu BPA. Zatiaľ len málo štúdií sa zaoberalo vplyvom bisfenolu A, prípadne ďalších environmentálnych estrogénov na výskyt a riziko kardiovaskulárnych ochorení. Lang et al publikovali výsledky štúdie z USA a našli signifikantnú koreláciu medzi hodnotami močového BPA a kardiovaskulárnymi ochoreniami a taktiež medzi močovým BPA a poškodením pečene [22].

Nervový systém

Jednotlivé enviromentálne estrogény majú rôzne účinky na centrálny nervový systém. Štúdia realizovaná v Číne v rokoch 2009– 2010 dokázala vyšší výskyt benígnych nádorov na mozgu u ľudí s vyššími hladinami BPA v moči.

BPA zasahuje tiež do regulačných pochodov v CNS. Zistilo sa, že dlhodobá expozícia už nanomolárnym dávkam negatívne ovplyvňuje pamäť, učenie a náladu, a to zmenami v hippocampe a anteroventrálnom periventrikulárnom jadre. Vplýva aj na dopaminergický systém, kde hlavne u detí môže spôsobiť hyperaktivitu, poruchy koncentrácie, hyperlokomóciu a zvyšuje tiež náchylnosť na možnú návykovosť na lieky či drogy.

Bisfenol AF, ktorý je v podstate svojimi endokrinnými účinkami podobný bisfenolu A, je ešte omnoho viac neurotoxický. V nižších, netoxických dávkach negatívne ovplyvňuje funkcie mikroglie. Vo vyšších dávkach indukuje apoptózu buniek hippocampu, čím taktiež negatívne vplýva na učenie a pamäť, a to 2 doposiaľ známymi cestami:

  1. zvýšením intracelulárneho množstva kalcia a následne tvorbou reaktívnych foriem kyslíka,
  2. aktiváciou mitogen‑activated‑ proteinkinázy, proteínu p38 a NFkB [23].

Záver

Ako ukazujú výsledky viacerých štúdií, bisfenol A je spojený s rôznymi ochoreniami a endokrinnými poruchami. Dlhodobá expozícia BPA, hlavne počas vývoja, zvyšuje riziko karcinómu prsníka, obezity, diabetes mellitus 2. typu, ako aj porúch reprodukcie a zmien v sexuálnom správaní. Taktiež zvyšuje riziko karcinómu testes a prostaty. Ojedinelé práce potvrdzujú aj vzťah BPA k riziku kardiovaskulárnych a autoimunitných ochorení. Efekt ďalších xenoestrogénov, ako sú PCB, ftaláty, dioxíny, ale aj ďalšie, je podobný, ba možno ešte výraznejší. Zatiaľ však presné patofyziologické mechanizmy týchto vzťahov nie sú celkom jasné a vyžadujú si ďalšie experimentálne, ale hlavne humánne štúdie. Tieto štúdie by mali ozrejmiť, aký vplyv má expozícia rôznymi chemikáliami v životnom prostredí na ľudské zdravie. Človek žiaľ nie je schopný tieto látky metabolizovať, a tak ich z organizmu odstrániť. V prípade, že ľudstvo neurobí opatrenia s cieľom znížiť až eliminovať tieto látky zo životného pro­stredia, môže sa to vážne odzrkadliť na zdravotnom stave populácie.

prof. MUDr. Ivica Lazúrová, CSc., FRCP

www.upjs.sk

e‑mail: ivica.lazurova@upjs.sk

Doručeno do redakce: 2. 4. 2013


Zdroje

1. Langer P. The impact of organochlorines and other persistent pollutants on thyroid and metabolic health. Front Neuroendocrinol 2010; 31: 497– 518.

2. Diamanti‑Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC et al. Endocrine‑ disrupting chemicals: An endocrine society scientific statement. Endocrine Rev 2009; 30: 293– 342.

3. Cooper JE, Kendig EL, Belcher SM. Assessment of Bisphenol A released from reusable plastic, aluminium and stainless steel water bottles. Chemosphere 2011; 85: 943– 947.

4. Erler C, Novak J. Bisphenol a exposure: human risk and health policy. J Pediatr Nurs 2010; 25: 400– 407.

5. Chunyang L, Fang L, Kurunthachalam K. Bisphenol S, a New Bisphenol Analogue, in Paper Products and Currency Bills and Its Association with Bisphenol A Residues. Environ Sci & Technol 2012; 46: 6515– 6522.

6. Raloff J. Another plastic ingredients raises safety concerns. Sci News 2010; 177: 14.

7. Verner MA, Magher T, Haddad S. High concentrations of commonly used drugs can inhibit the in vitro glucuronidation of bisphenol a and nonylphenol in rats. Xenobio­tica 2009; 40: 83– 92.

8. Omoike A, Wacker T, Navidonski M. Biodegradation of Bisphenol A by Heliscus lugdunensis, a naturally occuring hyphomycete in freshwater environments. Chemosphere 2013. In press.

9. Yurino H, Ishikawa S, Sato T et al. Endocrine disruptors (environmental estrogenes) enhance autoantibody production by B1 cells. Toxicol Sci 2004; 81: 139– 147.

10. Shoenfeld Y, Agmon‑ Levin N. ASIA –  autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmunity 2011; 36: 4– 8.

11. Sugiura‑ Ogasawara MOY, Ozaki Y, Sonta Set al. Exposure to bisphenol A is associated with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2005; 20: 2325– 2329.

12. Diamanti‑Kandarakis E, Christakou C, Marinakis E. Phenotypes and environmental factors: their influence in PCOS. Curr Pharm Des 2012; 18: 270– 282.

13. Vandenberg LN, Maffini MV, Wadia PR et al.Exposure to environmentally relevant doses of the xenoestrogen bisphenol‑ A alters development of the fetal mouse mammary gland. Endocrinology 2007; 148: 116– 127.

14. Calafat AM, Ye X, Wong LY et al. Exposure of the U.S. population to bisphenol A and 4- tertiary‑ octylphenol. Environ Health Perspect 2003– 4; 116: 39– 44.

15. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N et al. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992; 305: 609– 613.

16. Langer P, Kočan A, Drobna B et al. Polychlorinated biphenyls and testosterone: age and congener related correlation approach in heavily exposed males. Endocr Regul 2010; 44: 109– 114.

17. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol 2003; 170: 5– 11.

18. Gore AC. Developmental programming and endocrine disruptor effects on reproductive neuroendocrinology. Biol Reprod 2008; 29: 358– 374.

19. Brucker‑ Davis F. Effects of environmental synthetic chemicals on thyroid function. Thyroid 1998; 8: 827– 856.

20. Langer P. Persistent organochlorinated pollutants (PCB,DDE,HCB, dioxin, furans) and the thyroid –  review 2008. Endocr Regul 2008; 42: 79– 104.

21. Alonso‑ Magdalena P, Laribi O, Ropero AB et al. Low doses of bisphenol A and dietylstil-bestrol impair Ca2+ signals in pancreatic alpha‑- cells through a nonclassical membrane estrogene receptor within intact islets of Langerhans. Environ Health Perspect 2005; 113: 969– 977.

22. Lang IA, Galloway TS, Scarlett A et al. Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults. JAMA 2008; 300: 1303– 1310.

23. Lee S, Kim YK, Shin TY et al. Neurotoxic effects of Bisphenol AF on calcium‑induced ROS and MAPKs. Neurotox Res 2013; 23: 249– 259.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 6

2013 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se