Diabetes mellitus a demence


Diabetes mellitus and dementia

Patients with diabetes are at increased risk of developing cognitive impairment in comparison with the general population. Diabetes mellitus increases the risk of dementia (vascular and/or neurodegenerative). Diabetes accelerates the progression from mild cognitive impairment to dementia. It has been estimated that type 2 diabetes or impairment of glucose metabolism might be present in up to 80% of patients with Alzheimer disease. The cognitive dysfunction is associated with poorer ability in diabetes self-care and decreased adherence to antidiabetic treatment.

Key words:
diabetes mellitus – cognition – dementia – Alzheimer disease


Autoři: I. Tůma
Působiště autorů: Psychiatrická klinika Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jan Libiger, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2012; 58(4): 305-308
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

U nemocných s diabetem je vyšší riziko rozvoje kognitivní poruchy než v běžné populaci. Diabetes mellitus zvyšuje riziko onemocnění demencí (vaskulární i neurodegenerativní). Diabetes urychluje přechod od mírné kognitivní poruchy do demence. Odhaduje se, že diabetes mellitus 2. typu nebo narušení glycidového metabolizmu se může vyskytovat až v 80 % u nemocných s Alzheimerovou chorobou. Kognitivní dysfunkce je spojena se sníženou schopností o sebe pečovat a sníženou adherencí k antidiabetické léčbě.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – kognice – demence – Alzheimerova choroba

Předneseno na 13. celostátním diabetologickém sympoziu „Diabetes a specifická životní období“ v Hradci Králové ve dnech 3.–4. června 2011.

Úvod

Prodlužování délky lidského života přináší vedle pozitivních důsledků zvýšené riziko výskytu chronických onemocnění. Mezi nemoci, jejichž prevalence ve starším věku (nad 65 let) významně vzrůstá, patří diabetes mellitus (DM) 2. typu a demence. Alzheimerova nemoc (Alzheimer’s disease – AD) je neurodegenerativní onemocnění mozku, které je nejčastější příčinou demence. Odhaduje se, že 50–70 % případů demence je způsobenou touto nemocí. Druhou nejčastější příčinou demence jsou vaskulární změny, které vedou k multiinfarktové demenci. Jinými, méně častými typy demence, jsou Pickova nemoc (frontotemporální demence), Binswangerova choroba, Creutzfeld-Jakobova choroba a demence s Lewyho tělísky. V praxi zvláště u nemocných v pokročilém věku při komorbiditě s diabetes mellitus je nejčastější formou demence smíšená. Na jejím vzniku se podílejí jak neurodegenerativní změny Alzhei­merova typu (ukládání β amyloidového proteinu do mozkových plaků a neurofibrilární změny způsobené hyperfosforylací τ proteinu), tak změny makro- i mikrovaskulární. Prevalence demence se ve věkových skupinách po 60. roce života zdvojnásobí každých 5 let (graf 1). Ve věkové skupině osob starších 85 let je prevalence demence v Evropě 23,7 % (vážený průměr publikovaných dat z různých zemí Evropské unie) [11]. Světová prevalence diabetes mellitus byla v roce 2010 odhadována na 6,4 % s odhadovaným nárůstem do roku 2030 na 7,7 % ve věkové skupině 20–79 roků [18]. Prevalence diabetu se výrazně zvyšuje ve věkové skupině nad 65 roků [23]. V starším věku je průběh diabetu zatížen četnými závažnými komplikacemi. Patří mezi ně rozvoj kognitivního deficitu.

Prevalence demence v Evropě ve věkových skupinách nad 60 let (%) [11] (vážený průměr publikovaných dat z různých zemí Evropské unie).
Graf 1. Prevalence demence v Evropě ve věkových skupinách nad 60 let (%) [11] (vážený průměr publikovaných dat z různých zemí Evropské unie).

Patogenetické souvislosti diabetu a kognitivních poruch

Diabetes mellitus ovlivňuje kognitivní výkonnost přímým vlivem na mozkové funkce (neurotoxický vliv chronické hyperglykemie a hyperinzulemie) a rovněž sekundárními cévními, neuroendokrinními a imunitními komplikacemi [22]. Chronická hyperglykemie působí v mozkové tkáni narušení redukčního potenciálu, narušení vedení mezibuněčných signálů a vznik kyslíkových radikálů. Oxidační stres při hyperglykemii přispívá k mikrovaskulárnímu poškození mozkové tkáně. Role hyperglykemie v patogenezi kognitivní poruchy však není jednotně potvrzována [14].

Patogeneticky působí také hyperinzulinemie. Je rizikovým faktorem vzniku aterosklerózy a zvyšuje riziko cerebrovaskulárních poruch. Narušuje synaptickou plasticitu mozku a je spojena se zvýšenou koncentrací β amyloidů v mozku. Zatímco vztah DM k vaskulární formě demence je pokládán za prokázaný, vztah diabetu k neurodegenerativní demenci Alzheimerova typu je méně jasný [2].

Epidemiologické důkazy komorbidity diabetu a Alzheimerovy demence

Výzkum spojení diabetu a demence, včetně Alzheimerovy choroby, v 2. polovině 20. století přinášel nejednoznačné výsledky. Mnohé studie však byly limitované malým souborem sledovaných pacientů a často pouze průřezovým vyšetřením. Ve studiích byla používána rozdílná hodnotící kritéria demence a odlišné byly sledované parametry.

První velká populační studie probíhala v letech 1970–1984 v Rochestru (USA) [15]. Ve skupině 1 455 osob, u kterých byl do roku 1970 diagnostikován diabetes mellitus, byl v průběhu 15 následujících let sledován výskyt demence. Demence, převážně Alzhei­merova typu, byla diagnostikována u 101 osob. Výskyt demence byl statisticky významně vyšší než v běžné populaci. Onemocnění diabetem zvyšovalo riziko demence u žen o 37 %, u mužů dvojnásobně (tab. 1). Interpretace výsledků této studie je limitována tím, že u některých nemocných byla stanovena diagnóza demence jen klinickým vyšetřením bez podrobnějšího vyšetření neuropsychologem a zobrazovacími metodami.

Tab. 1. Asociace demence s diabetes mellitus v dlouhodobých epidemiologických sledováních.
Asociace demence s diabetes mellitus v dlouhodobých epidemiologických sledováních.

Metodologicky zajímavou studii provedli Arvanitakis et al [3]. Sledovali výskyt a progresi kognitivního deficitu u starších členů církevního řádu. Účastníci žili srovnatelným způsobem života, měli srovnatelnou stravu a byli v podobné míře vystaveni negativním vlivům prostředí. Studie se zúčastnilo 824 mnichů a řádových sester. Všichni byli po průměrnou dobu 5,5 let (maximálně 9 let) jednou ročně vyšetřeni neuropsychologickou testovou baterií a po smrti (v průměru zemřeli v 86 letech) byl mozek některých z nich (n = 233) podroben histologickému vyšetření. Diabetem trpělo 15,4 % sledované skupiny. V porovnání s osobami bez diabetu, mezi osobami nemocnými diabetem byl výskyt Alzheimerovy choroby o 65 % vyšší (hazard ra­tio = 1,65; 95% CI: 1,1–2,47). Diabetes 2,5krát zvyšoval riziko mozkových infarktů (OR = 2,47, 95% CI: 1,16–5,24). Diabetes však nekoreloval s patologickými změnami v mozkové tkáni, charakteristickými pro Alzheimerovu chorobu [4].

Velkou populační studií byla The Rotterdam Study [16]. Bylo do ní zařazeno 6 370 starších osob, které byly sledovány v průměru 2,1 roků. Demencí onemocnělo 126 sledovaných osob, z toho Alzheimerovou nemocí trpělo 89 osob. Diabetes mellitus téměř zdvojnásobil riziko onemocnění demencí [relativní riziko RR = 1,9 (1,3–2,8)] a Alzheimerovou chorobou [relativní riziko RR = 1,9 (1,2–3,1)]. Nejvyšší riziko onemocnění demencí bylo nalezeno ve skupině s nejtěžším průběhem diabetu, léčené inzulinem [relativní riziko RR = 4,3 (1,7–10,5)].

V prospektivní kohortové švédské studii „Kungsholmen project“ bylo prokázáno, že diabetes mellitus je rizikovým faktorem demence, urychluje přechod od mírné kognitivní poruchy do demence. Diabetes v této studii předcházel rozvoj demence o více než 3 roky [27]. V jiné kohortové studii (n = 1 248) s pacienty s DM staršími 75 let byl sledován rozvoj demence v průběhu 9 roků. Demencí onemocnělo 420 osob. U 47 z nich byla diagnostikována vaskulární demence, u 320 Alzheimerova choroba. Neléčený diabetes zvyšoval riziko Alzheimerovy demence více než 3krát [hazard ratio = 3,29 (95% CI: 1,20–9,01)]. Ve skupině úspěšně léčených diabetiků s hladinami glukózy nižšími než 7,8 mmol/l riziko výskytu demence zvýšeno nebylo. Neléčený diabetes zvyšoval riziko výskytu Alz­heimerovy choroby nezávisle na vaskulárním postižení [26].

Výsledky Framinghamské studie ukázaly, že v nepřítomnosti jiných rizikových faktorů rozvoje demence (alela APO E4 nebo zvýšená koncentrace homocysteinu) se stává diabetes faktorem, který zvyšuje riziko onemocnění demencí téměř trojnásobně [RR = 2,98 (1,06–8,39)] [2].

Populační studie výskytu komorbidity diabetu a demence mezi dvojčaty (n = 13 693) prokázala, že diabetes mellitus zvyšuje riziko onemocnění demencí více ve středním věku (< 65 let) než ve starším věku [25]. Zvýšené riziko AD u starších osob s DM 2. typu je v některých studiích spojeno s anamnézou těžkých hypoglykemických stavů [7,24].

Morfologické asociace DM a demence

Ve studii kardiovaskulárních determinant demence (CASCADE Study) byla vyšetřením magnetickou rezonancí nalezena významná asociace mezi diabetem u osob s hypertenzí a atrofizací mozku [20]. V japonské studii 95 nedementních starších osob (> 65 let) trpících diabetem 2. typu byl nalezen významný vztah mezi diabetem a změnami mozkové morfologie (hyperintenzity v bílé hmotě mozku a subkortikální atrofie) [1].

V severoamerické „The Olmsted County Study” ověřovali autoři sdílení některých patogenetických mechanizmů mezi diabetem a Alzheimerovou chorobou. V porovnání se zdravými kontrolními osobami bylo nalezeno zvýšené ukládání amyloidových depozit v mozku a v Langerhansových ostrůvcích pankreatu u nemocných s demencí a ve skupině nemocných s dia­betem 2. typu [13]. Výsledky podporují hypotézu patogenetického vztahu mezi Alzheimerovou chorobou a diabetem 2. typu a spojení mezi patogenetickými procesy, které vedou ke ztrátě neuronů a β buněk Langerhansových ostrůvků u těchto chorob [13]. Některé neuropatologické postmortem studie však zvýšenou frekvenci výskytu amyloidních plaků a neurofibrilárních změn v mozku zemřelých diabetických nemocných nenalezly [5,6,12]. Nejednotnost v patologických nálezech může být vysvětlena smíšenou neurodegenerativně-vaskulární patogenezou demence u diabetických nemocných s výraznějším podílem cévních změn u některých nemocných.

Inzulin a inzulinové růstové faktory ovlivňují v mozku růst a diferenciaci neuronů, jejich přežívání, migraci, metabolizmus, genovou expresi a mají rovněž vliv na formování neuronálních sítí, na plasticitu nervové tkáně [10]. Narušení funkcí zprostředkovaných receptory pro inzulin a inzulinové růstové faktory je spojeno s neurodegenerativními změnami v mozkové tkáni a může být příčinou kognitivního deficitu [17]. Exprese genů pro inzulin a IGF I (inzulinový růstový faktor) jsou významně redukovány ve frontálním kortexu, hipokampu a hypothalamu – v oblastech, které jsou postiženy při AD [21].

Klinické i subhumánní studie prokazují, že neurodegenerace je spojena s periferní inzulinovou rezistencí a s přechodem toxických lipidů včetně ceramidů a sfingozinů přes hemato­encefalickou bariéru. To vede k inzulinové rezistenci v mozkové tkáni, k oxidativnímu stresu, ke stimulaci zánětlivých cytokinů a k buněčné smrti. Tyto poznatky naznačují duální mechanizmus vzniku degenerativních změn v mozku. Jedním jsou neurodegenerativní procesy spuštěné endogenními cerebrálními faktory, druhým je patogenetický mechanizmus spojený s periferní inzulinovou rezistencí a následným poškozením mozku toxickými lipidovými látkami [9]. Někteří autoři se domnívají, že uvedený druhý patogenetický mechanizmus může reprezentovat cerebrální formu diabetu, kterou navrhují označit jako „diabetes 3. typu“ [8].

Závěr

Kognitivní deficit a demence se vyskytují častěji u nemocných s diabetes mellitus 2. typu než v obecné populaci. Onemocnění diabetem zvyšuje riziko komorbidního onemocnění Alzheimerovou chorobou, vaskulární demencí a smíšenými formami demence. Na patogenetickém vztahu diabetu a neurodegenerativní formy demence se podílí řada faktorů, jakými jsou periferní inzulinová rezistence, narušení regulační úlohy inzulinu a inzulinových růstových faktorů v mozkové tkáni, neuroendokrinní změny (stimulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny), stimulace zánětlivých cytokinů a genetická predispozice. Včasná diagnostika kognitivního deficitu a incipientní demence v ambulanci diabetologa a efektivní léčba diabetu i kognitivniho deficitu mohou nejen prodloužit život, mohou také zlepšit jeho kvalitu.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem 3. lékařské fakulty UK v Praze č. MSM 0021620816.

prim. MUDr. Ivan Tůma, CSc.

www.fnhk.cz

e-mail: tuma@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 7. 11. 2011


Zdroje

1. Akisaki T, Sakurai T, Takata T et al. Cognitive dysfunction associates with white matter hyperintensities and subcortical atrophy on magnetic resonance imaging of the elderly diabetes mellitus Japanese elderly diabetes intervention trial (J-EDIT). Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 376–384.

2. Akomolafe A, Beiser A, Meigs JB et al. Diabetes mellitus and risk of developing Alzheimer dinase: results from the Framingham Study. Arch Neurol 2006; 63: 1551–1555.

3. Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004; 61: 661–666.

4. Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons. Neurology 2006; 67: 1960–1965.

5. Beeri MS, Silverman JM, Davis KL et al. Type 2 diabetes is negatively associated with Alzheimer’s disease neuropathology. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60: 471–475.

6. Beeri MS, Schmeidler J, Silverman JM et al. Insulin in combination with other diabetes medication is associated with less Alzheimer neuropathology. Neurology 2008; 71: 750–757.

7. Cukierman T, Gerstein HC, Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes – systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia 2005; 48: 2460–2469.

8. de la Monte SM, Tong M, Lester-Coll N et al. Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: relevance to Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2006; 10: 89–109.

9. de la Monte SM. Insulin resistance and Alzheimer’s disease. BMB Rep 2009; 42: 475–481.

10. D’Ercole AJ, Ye P, Calikoglu AS et al. The role of the insulin-like growth factors in the central nervous system. Mol Neurobiol 1996; 13: 227–255.

11. Gustavsson A, Svensson M, Jacobi F et al. CDBE2010Study Group. Cost of disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21: 718–779.

12. Heitner J, Dickson D. Diabetics do not have increased Alzheimer-type pathology compared with age-matched control subjects. A retrospective postmortem immunocytochemical and histofluorescent study. Neurology 1997; 49: 1306–1311.

13. Janson J, Laedtke T, Parisi JE et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease. Diabetes 2004; 53: 474–481.

14. Kumari M, Marmot M. Diabetes and cognitive function in a middle-aged cohort: findings from the Whitehall II study. Neurology 2005; 65: 1597–1603.

15. Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA et al. The risk of dementia among persons with diabetes mellitus: a population-based cohort study. Ann NY Acad Sci 1997; 826: 422–427.

16. Ott A, Stolk RP, van Harskamp F et al. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology 1999; 53: 1937–1942.

17. Rivera EJ, Goldin A, Fulmer N et al. Insulin and insulin-like growth factor expression and function deteriorate with progression of Alzhei­mer’s disease: link to brain reductions in acetylcholine. J Alzheimers Dis 2005; 8: 247–268.

18. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2010; 87: 4–14.

19. Schrijvers EM, Witteman JC, Sijbrands EJ et al. Insulin metabolism and the risk of Alz­heimer disease: the Rotterdam Study. Neurology 2010; 75: 1982–1987.

20. Schmidt R, Launer LJ, Nilsson LG et al. CASCADE Consortium. Magnetic resonance imaging of the brain in diabetes: the Cardiovascular Determinants of Dementia (CASCADE) Study. Diabetes 2004; 53: 687–692.

21. Steen E, Terry BM, Rivera EJ et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease – is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis 2005; 7: 63–80.

22. Tůma I. Diabetes mellitus a kognitivní poruchy. Vnitř Lék 2007; 53: 486–488.

23. Weber P. Diabetes mellitus – specifika a komplikace ve stáří. Interní Med 2008; 10: 456–460.

24. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K et al. Hypoglycemic Episodes and Risk of Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA 2009; 301: 1565–1572.

25. Xu W, Qiu C, Gatz M et al. Mid- and late-life diabetes in relation to the risk of dementia: a population-based twin study. Diabetes 2009; 58: 71–77.

26. Xu WL, von Strauss E, Qiu CX et al. Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimer’s disease: a population-based cohort study. Diabetologia 2009; 52: 1031–1039.

27. Xu W, Caracciolo B, Wang HX et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes 2010; 59: 2928–2935.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2012 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se