Celiakie a diabetes


Coeliac disease and diabetes

Coeliac disease is associated with type 1 diabetes mellitus more than ten times more frequently than it is present in non-diabetic population. It often exists with minimal signs or without them. It may cause different complications if it would remain without treatment. Active screening of coeliac disease and similarly of autoimmune thyreopathy is therefore an integral part of examination in type 1 diabetic patients.

Key words:
coeliac disease – type 1 diabetes mellitus – associated autoimmune diseases


Autoři: J. Škrha
Působiště autorů: III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2011; 57(4): 375-377
Kategorie: 12. celostátní diabetologické sympozium „Diabetes a gastroenterologie“, Hradec Králové, 4.–5. června 2010

Souhrn

Celiakie provází diabetes mellitus 1. typu 10krát častěji, než se vyskytuje v nediabetické populaci. Probíhá často s minimálními příznaky nebo i bez nich. Může proto způsobit řadu komplikací, pokud není léčena. Aktivní screening celiakie je tudíž, podobně jako autoimunitní tyreopatie, součástí vyšetřovacího postupu u diabetiků 1. typu.

Klíčová slova:
celiakie – diabetes mellitus 1. typu – sdružená autoimunitní onemocnění

Klinický obraz některých nemocí může být někdy velmi zřetelný, zejména pokud přináší svému nositeli řadu subjektivních potíží, jindy je však dlouho nenápadný a pacient pak o nemoci nemusí vědět. K takovým nemocem lze přiřadit jak dia­betes, tak celiakii. Diabetes mellitus 1. typu a celiakie se řadí k autoimunitním onemocněním. Jejich podstatným rysem je, že se mohou v různé míře kombinovat, a to jak postupnou manifestací, tak pořadím, v jakém se u pacienta projeví. Hovoří se pak o sdružených auto­imunitních nemocech. Postižení určitého systému závisí na aktivaci imunitního systému, a tudíž jak celulárních, tak humorálních mechanizmů s tvorbou specifických protilátek zaměřených na cílové buňky kompromitovaného orgánu. Zatím není jasné, proč je u jednoho jedince postižen ten či onen orgán dříve než jiný, proč jednou inzulitida předchází tyreoiditidě nebo celiakii a jindy je tomu obráceně anebo proč je přítomno poškození jen v jedné lokalizaci. Každopádně však autoimunitní proces vtiskuje sdruženým chorobám společné rysy.

Celiakie

Celiakie je, jako zánětlivé onemocnění sliznice střeva, předmětem gastro­enterologie [1], zde proto uvádím jen ty údaje, které jsou ve vztahu k diabetu významné. Postižení střevní sliznice ovlivňuje vstřebávání živin, minerálů a vitaminů, a jde tedy o poruchu absorpce. Nedostatek potřebných látek se může následně projevit v celém organizmu, neboť jsou postiženy některé metabolické děje na úrovni buňky až orgánů, což pak vede k přidruženým chorobám (viz níže). Byly dokonce popsány formy postihující různé orgány, a to bez přítomnosti enteropatie [2]. Klinický obraz rozvinuté celiakie byl poprvé popsán u dětí v roce 1888, zatímco u dospělých až v roce 1932 [1]. V roce 1950 byl jako příčina této enteropatie odhalen lepek [1].

Autoimunitní proces namířený proti buňkám sliznice střeva skýtá u rozvinuté formy onemocnění příznačný patologický obraz. Pojem „atrofická jejunitida“ vystihuje přítomnost nejvýraznějších změn v jejunu, kdežto distálně jich postupně ubývá. Nízké klky až jejich absence, hluboké krypty a edematózní prosáknutí se zánětlivou infiltrací sliznice podmiňují příčinu malabsorpčního syndromu, u něhož je nejen nápadně zmenšená absorpční plocha sliznice, ale i zhoršená funkce vlastního vstřebávání.

Spouštěcí příčinou celého procesu je reakce organizmu na tzv. prolaminy, což jsou směsi peptidů obsažených v pšenici (gliadiny), žitu (sekaliny) či ječmeni (hordeiny). K procesu dochází u geneticky predisponovaných jedinců, u nichž vyvolá „setkání“ s uvedenými peptidy jako antigeny imunitní odpověď s cytotoxickou reakcí zaměřenou proti vlastním enterocytům. Reakce má celulární i humorální složku a projeví se lymfocytární infiltrací sliznice, zánikem klků a hypertrofií krypt. Genetické studie ukázaly predispozici k této reakci u jedinců s HLA alelami DQw2, B8 a DR3. Přítomnost alely DQB1*0201 u homozygotní formy je provázena závažnějším histologickým nálezem, který však nemusí korelovat s klinickými příznaky [3].

V současné době se zatím vyslovuje hypotéza, že daný jedinec prodělal infekci adenovirem typu 12, jehož E1b protein má homologní sekvenci 12 aminokyselin s gliadinem, a tím může navodit senzibilizaci k antigenním determinantám lepku [1]. Setkání s gliadinem pak následně vede k tvorbě protilátek s reakcí ve sliznici.

V klinickém obrazu je u rozvinuté formy u dětí přítomen průjem, steatorea, úbytek hmotnosti, celková slabost a neprospívání, anémie, vzedmutí břicha a poruchy růstu. Do obrazu však nepatří bolesti břicha, zvýšená teplota a nechutenství. Rozvinutá forma tudíž vede k výrazným známkám malasimilačního syndromu, který se obvykle v adolescenci zlepšuje. Mezi postiženými je asi dvojnásobek žen než mužů. V populaci se předpokládá výskyt asi u 2–3 ‰ obyvatel, nicméně přítomnost asymptomatických forem může ovlivnit výslednou statistiku, neboť se řada případů nemusí podchytit. V současné době se rozlišují 3 formy celiakie. Rozvinutá je popisována jako klasická (symptomatická), kdežto bezpříznaková forma se dělí na latentní, s pozitivním bioptickým nálezem, a potenciální, u níž jsou pozitivní protilátky, kdežto biopsie střevní sliznice skýtá normální nález.

Diagnostika celiakie vychází jednak z průkazu protilátek proti transglutamináze a endomysiu, kdežto tzv. antigliadinové protilátky IgA a IgG nejsou tak specifické [4]. Asi 10 % případů je séronegativních, sérologické testy navíc selhávají u osob již léčených jak dietou, tak imunosupresivy [5]. V případě pozitivity je zapotřebí provést enterobiopsii, která současně ukáže závažnost postižení. Klinické projevy totiž nemusejí být v souladu s histologickým nálezem ve střevní sliznici. V poslední době se však zpřesňuje diagnostika využívající specifické protilátky proti střevní transglutamináze 2 [6]. Imunogenetika se stala zdrojem nových poznatků právě v rámci diagnostiky celiakie [7].

Průkaz celiakie vede k indikaci bez­lepkové diety, často selhávající u formy refrakterní či kolagenní sprue, které mají horší prognózu [8]. Pak jsou zapotřebí nárazově kortikoidy nebo imunosupresiva a malasimilace vede k suplementaci vitaminů, železa a minerálů [9]. Histologické nálezy z vyšetření střevní sliznice však dokládají, že dlouhodobá bezlepková léčba vede k výraznému zlepšení až v 80 % a k normalizaci nálezu až u 35 % nemocných, a tím i k jejich dobré prognóze [10].

Porucha vstřebávání důležitých látek vede k projevům postižení dalších orgánů. Pravidelným průvodním onemocněním je anémie, vyplývající z deficitu hemopoetických faktorů, a její obraz je tudíž závislý na převažujícím deficitu příslušného faktoru. Bývají přítomny makrocyty při nedostatku vitaminu B12 a kyseliny listové, jindy je anémie mikrocytární, sideropenická. Může však být i důsledkem chronických ztrát při krvácení z nedostatku vitaminu K.

Dalším průvodním onemocněním je metabolická osteopatie, většinou charakteru osteoporomalacie s nutností substituce kalcia a vitaminu D. Mohou se vyskytovat svalové spazmy či tetanie při hypokalcemii.

Kombinovanou příčinu mají nervové projevy, kam patří vedle svalové slabosti, parestezií, poruch taxe či známek periferní neuropatie i známky mozečkové atrofie [11].

Dalším následkem léta probíhající celiakie mohou být poruchy menstruace, fertility a potence [12]. Vedle toho byly popsány i lymfomy karcinomy, a to zejména u manifestních, tedy symptomatických forem. Vztah celiakie k nádorům nebyl zatím vysvětlen.

Opakovaně byl popsán vzestup jaterních enzymů, především transamináz, hodnocený jako hepatitida. Přitom byla prokázána celiakie, a proto se předpokládá možná účast autoimunitního postižení jater [13,14].

Kombinace celiakie s diabetem

Současný výskyt celiakie a diabetu 1. typu je pochopitelný v rámci autoimunitního původu obou onemocnění a je jen jednou z kombinací postižení různých orgánů na základě autoimunitního procesu [2]. Familiární aso­cia­ci autoimunitních chorob s diabetem uvádí přehledné sdělení [15]. Původně byly popsány v 70. letech 20. století symptomatické formy s průjmy, únavou a celkovým neprospíváním, sideropenickou anémií a poruchami růstu a vývoje u dětí, kde se obě klinické dia­gnózy kombinovaly od útlého věku. Tehdy se odhadoval výskyt celiakie u diabetiků asi na 1,0–1,5 %, zatímco u nediabetických dětí byl výskyt asi desetinový, tedy 1 ‰. Po zavedení tkáňových autoprotilátek, tedy proti transglutamináze a endomysiu, ukázal širší screening prováděný v Motole Šumníkem et al, že v České republice má celiakii asi 4,5 % dětí s diabetem 1. typu [16,17]. Vysoký výskyt celiakie byl zjištěn u téměř 6 % dospělých mexických mesticů s diabetem 1. typu [18].

Nicméně právě pro asociaci obou chorob se ukázala důležitou genotypizace. Již dřívější práce doložily, že se genotypy obou onemocnění překrývají a že některé alely se často vyskytují při sdružení obou chorob. Z HLA antigenů II. třídy byly zjištěny alely DQ2 u 90–95 % osob s celiakií, u zbývajících pak DQ8 [19]. V populaci českých diabetických dětí prokázal Šumník přítomnost alel HLA-DQ2/DQ8 až v 88 %, přičemž heterozygot v alele DQ2 měl 2krát a homozygot 4krát větší riziko celiakie [20]. Autoři zároveň ukázali, že riziko modifikují některé faktory „zánětu“ jako TNF-α nebo IL-1.

Z hlediska forem převládají u diabetiků asymptomatické celiakie, tedy jak latentní, tak potenciální. Znamená to, že u většiny diabetiků s přítomnou celia­kií chybějí příznaky, které by vedly k vyšetření trávicího traktu se zřetelem na toto onemocnění. Proto se jeví jako zásadní screening tkáňových protilátek, tedy proti tkáňové transglutamináze a endomysiu, jemuž obvykle předchází vyšetření imunoglobulinu IgA, aby se vyloučil jeho deficit. Při pozitivitě protilátek se pak doporučuje provedení enterobiopsie. Součástí screeningu je i vyšetření protilátek proti štítné žláze k posouzení autoimunitního procesu (proti tyreoglobulinu – antiTG, a proti tyreoperoxidáze – antiTPO).

Kombinace diabetu 1. typu, auto­imunitní tyreopatie a celiakie je vzhledem k autoimunitní povaze těchto stavů pochopitelná a vede k potřebě aktivního screeningu. Prázný et al ukázali na malém souboru diabetiků 1. typu přítomnost autoprotilátek u mužů proti B buňkám v 59 %, střevní sliznici v 73 % a štítné žláze v 14 %, kdežto u žen v 73, resp. 76 a 31 % [21]. Tyto výsledky však dokumentují vysoký výskyt asymptomatických forem, přesněji latentních či potenciálních forem celiakie u diabetiků 1. typu. Právě vyšetření protilátek vedlo u vysoce pozitivních jedinců k provedení enterobiopsie, která pak doložila přítomnost postižení střevní sliznice.

Přítomnost neléčené celiakie podmiňuje nižší hodnoty glykovaného hemoglobinu než při léčbě bezglutenovou dietou, což znamená, že se při léčbě může mírně zhoršit kompenzace [22]. Naopak léčba bezlepkovou dietou vedla u diabetiků 1. typu k nižší albuminurii v porovnání se stejně kompenzovanými diabetiky bez celiakie [23]. Současně byly u první skupiny prokázány snížené koncentrace pokročilých produktů glykace.

Závěr

Dosavadní výsledky ukazují, že při dia­betu 1. typu je třeba provádět cílený screening celiakie, která probíhá většinou asymptomaticky, a tedy v latentní nebo potenciální formě. Je mnohem častější, než se dříve předpokládalo. Vyšetření tkáňových autoprotilátek proti transglutamináze a endomysiu by měl absolvovat každý diabetik 1. typu. Jen tak je možno včas odhalit skrytou celiakii, jejíž včasná léčba může pacienta uchránit před dlouhodobými následky.

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.
www.lf1.cuni.cz
e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 28. 10. 2010


Zdroje

1. Frič P, Dvořák M, Nevoral J. Tenké střevo a malabsorpce. In: Mařatka Z (ed.) Gastroenterologie. Praha: Karolinum 1999; 201–214.

2. Vojdani A, O’Bryan T, Kellermann GH. The immunology of gluten sensitivity beyond the intestinal tract. Eur J Inflamm 2008; 6: 49–57.

3. Jores RD, Frau F, Cucca F et al. HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease. Scand J Gastroenterol 2007; 42: 48–53.

4. Ruuskanen A, Kaukinen K, Collin P et al. Positive serum antigliadin antibodies without celiac disease in the elderly population: does it matter? Scand J Gastroenterol 2010; 45: 1197–1202.

5. Anderson RP. Coeliac disease: current approach and future prospects. Intern Med J 2008; 38: 790–799.

6. Salmi TT, Collin P, Reunala T et al. Dia­gnostic methods beyond conventional histology in coeliac disease diagnosis. Dig Liver Dis 2010; 42: 28–32.

7. Dubois PC, van Heel DA. Translational mini-review series on the immunogenetics of gut disease: Immunogenetics of coeliac disease. Clin Exp Immunol 2008; 153: 162–173.

8. Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut 2010; 59: 547–557.

9. Haines ML, Anderson RP, Gibson PR. Systematic review: the evidence base for long-term management of coeliac disease. Alimen Pharmacol Ther 2008; 28: 1042–1066.

10. Hutchinson JM, West NP, Robins GG et al. Long-term histological follow-up of pople with coeliac disease in a UK teaching hospital. QJM 2010; 103: 511–517.

11. Lionetti E, Francavilla R, Pavone P et al. The neurology of coeliac disease in childhood: what is the evidence? A systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol 2010; 52: 700–707.

12. Ozgör B, Selimoğlu MA. Coeliac disease and reproductive disorders. Scand J Gastroenterol 2010; 45: 395–402.

13. Di Biase AR, Colecchia A, Scaioli E et al. Autoimmune liver diseases in a paediatric population with coeliac disease – a 10-year single-centre experience. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 253–260.

14. Stevens FM, McLoughlin RM. Is coeliac disease a potentially treatable cause of liver failure? Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 1015–1017.

15. Hemminki K, Li X, Sundquist J et al. Familial association between type 1 diabetes and other autoimmune and related diseases. Diabetologia 2009; 52: 1820–1828.

16. Šumník Z, Koloušková S, Cinek O et al. HLA-DQA1*05-DQB1*0201 positivity predisposes to coeliac disease in Czech dia­betic children. Acta Paed 2000; 89: 1426–1430.

17. Šumník Z, Koloušková S, Malcová H et al. High prevalence of coeliac disease in siblings of children with type 1 diabetes. Eur J Pediatr 2005; 164: 9–12.

18. Remes-Troche JM, Rios-Vaca A, Ramirez-Iglesias MT et al. High prevalence of celiac disease in Mexican mestizo adults with type 1 diabetes mellitus. J Clin Gastroent 2008; 42: 460–465.

19. Collin P, Syrjänen J, Partanen J et al. Celiac disease and HLA DQ in patients with IgA nephropathy. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2572–2576.

20. Šumník Z, Cinek O, Bratanic N et al. Risk of celiac disease in children with type 1 diabetes is modified by positivity for HLA-DQB1*02-DQA1*05 and TNF-308A. Diabetes Care 2006; 29: 858–863.

21. Prázný M, Škrha J, Límanová Z et al. Screening for associated autoimmunity in type 1 diabetes mellitus with respect to dia­betes control. Physiol Res 2005; 54: 41–48.

22. Sun S, Puttha R, Ghezaiel S et al. North West England Paediatric Diabetes Network. The effect of biopsy-positive silent coeliac disease and treatment with a gluten-free diet on growth and glycaemic control in children with Type 1 diabetes. Diabet Med 2009; 26: 1250–1254.

23. Malalasekera V, Cameron F, Grixti E et al. Potential reno-protective effects of a gluten-free diet in type 1 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 798–800.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2011 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se