Lipoproteínový profil séra pri novozistenej artériovej hypertenzii. Úloha aterogénnych lipoproteínov v patogenéze ochorenia


Serum lipoprotein profile in newly recognized arterial hypertension. The role of atherogenic lipoproteins in the pathogenesis of disease

New examination approaches in bio­chemical analysis of lipoproteins can identify and quantify atherogenic plasma lipoproteins, including small dense LDL and characterise a lipoprotein spectrum as a non‑atherogenic lipoprotein profile phenotype A, respectively as an atherogenic lipoprotein profile phenotype B. Identification of a non‑aterogenic hypercholesterolemia (48%), atherogenic hypertriglyceridemia (93%), atherogenic normolipemia (13%) in patients with arterial hypertension and an atherogenic normolipemia in control group of healthy subjects (7%), is an essential contribution of this new laboratory diagnostics.

Key words:
atherogenic lipoprotein profile –  non‑atherogenic hypercholesterolemia –  atherogenic normolipemia


Autoři: S. Oravec ;  A. Dukát ;  P. Gavornik ;  M. Čaprdna ;  M. Kučera
Působiště autorů: II. interná klinika Lekárskej fakulty UK a FNsP Bratislava, Slovenská republika, prednosta prof. MU Dr. Andrej Dukát, CSc., FESC
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(9): 967-971
Kategorie: 60. narozeniny prof. MUDr. Andreje Dukáta, CSc., FESC, předsedy Slovenskej internistickej spoločnosti

Souhrn

Nové vyšetrovacie postupy v bio­chemickej analýze lipoproteínov umožňujú identifikovať a kvantifikovať aterogénne lipoproteíny plazmy včítane malých denzných LDL a charakterizovať lipoproteínové spektrum ako neaterogénny lipoproteínový profil fenotyp A a aterogénny lipoproteínový profil fenotyp B. Identifikácia neaterogénnej hypercholesterolémie (48 %), aterogénnej hypertriacylglycerolémie (93 %), aterogénnej normolipémie (13 %) u pacientov s artériovou hypertenziou a identifikácia aterogénnej normolipémie u kontrolnej skupiny zdravých probandov (7 %) je zásadným prínosom novej laboratórnej diagnostiky.

Kľúčové slová:
aterogénne lipoproteínové spektrum –  neaterogénna hypercholesterolémia –  aterogénna normolipémia

Úvod

Artériová hypertenzia je jedno z najčastejších kardiovaskulárnych ochorení. Trpí na ňu temer 20 % dospelej populácie a adolescentov. Patrí s dyslipoproteinémiou a abúzom nikotínu medzi kardinálne rizikové faktory rozvoja aterosklerotických zmien v artériách, s predilekciou koronárne, mozgové a periférne artérie [1]. Klinicky ide o trvalé zvýšenie krvného tlaku (TK) na hodnoty ≥ 140/85 mm Hg v dospelej populácii. Podľa SZO/ISH (International Society of Hypertension) z roku 1993, pre osoby stredného veku sa odporúčajú hodnoty pre krvný tlak 140/85 mm Hg, u osôb starších ako 70 rokov veku sú hodnoty krvného tlaku do 160/95mmHg deklarované ako normálne [2]. V patogenéze artériovej hypertenzie dochádza k narušeniu 2 základných mechanizmov v kontrole krvného tlaku:

  1. minútového objemu a 
  2. periférnej cievnej rezistencie.

Následkom čoho je spustenie kaskády patomechanizmov, ktoré vyústia do vzniku artériovej hypertenzie s následným poškodením srdca, do multiorgánového poškodenia, terminálne s ich zlyhaním [3].

Klasifikácia artériovej hypertenzie [2,3]:

A. Primárna (esenciálna) hypertenzia (95 % hypertonikov)

  • etiológia:
    • multifaktoriálna,
    • genetické faktory,
    • vonkajšie vplyvy (↑Na, ↓K, ↓Mg, ↓Ca, hyperlipoproteinémia, obezita, stres),
    • porucha vnútorných regulačných mechanizmov (vazodilatačných a vazopresorických), spojených s dysfunkciou endotelu.

B. Sekundárna hypertenzia (2–5 % hypertonikov), kedy artériová hypertenzia je symptómom iného primárneho ochorenia (napr. endokrinné poruchy, cievne poruchy, orgánové poškodenie a pod.).

Dyslipoproteinémia, ktorá často sprevádza artériovu hypertenziu (AH), znásobuje riziko rozvoja AH a urýchľuje manifestáciu orgánovej ischémie [4–6].

Inovovaná laboratórna diagnostická metóda v oblasti porúch metabolizmu lipoproteínov, elektroforéza lipoproteínov na polyakrylamidovom géli Lipoprint LDL systém, umožňuje identifikovať a kvantitatívne vyhodnotiť aterogénne lipoproteíny prítomné v lipoproteínovom spektre séra/plazmy vyšetrovanej osoby. Vyhodnocuje lipoproteínové spektrum a určuje neaterogénny lipoproteínový profil ako fenotyp A, resp. ako aterogénny lipoproteínový profil fenotyp B [7,8] podľa toho, či v lipoproteínovom spektre prevládajú neaterogénne alebo aterogénnne lipoproteínové entity. Aterogénne lipoproteínové spektrá sa vyznačujú bohatým zastúpením aterogénnych lipoproteínov veľmi nízkej hustoty (VLDL), intermediárnej hustoty IDLc a IDLb, a predovšetkým prítomnosťou malých denzných lipoproteínov nízkej hustoty, „mdLDL“. V prípade mdLDL ide o silne aterogénne LDL subpopulácie, ktoré vytvárajú frakciu LDL 3–7. Ako ich názov naznačuje, sú menšie, s priemerom menším než 26,5 nm, resp. 265 Å (Angström), a flotujú v hustotnom rozmedzí medzi d = 1,048–1,065 g/ml, to znamená vyššom než flotujú LDL 1, LDL 2 (d = 1,019) [9–12]. Na deliacom polyakrylamidovom géli (PAG) pri elektroforéze lipoproteínov [13,14] ich možno identifikovať ako jemné pásy na anodickej strane gélu, hneď za HDL frakciou, ktorá putuje na čele delených lipoproteínov. Malé denzné LDL sú silne aterogénne pre ich bio­logické vlastnosti charakterizujúce ich silný aterogénny potenciál (tab. 1) [10,11].

Tab. 1. Malé denzné LDL sú viac aterogénne pre [10,11].
Malé denzné LDL sú viac aterogénne pre [10,11].

Doteraz publikované odborné práce v oblasti AH a dyslipoproteinémie len ojedinele pracujú s technikami, ktoré kvantitatívne vyhodnocujú množstvo aterogénnych lipoproteínov. Predmetná štúdia je zameraná na identifikáciu aterogénnych lipoproteínov v lipoproteínovom spektre novo diagnostikovaných pacientov s artériovouhypertenziou.

Cieľ práce

Cieľom predkladanej štúdie je:

  • a) zistiť zastúpenie aterogénneho alebo neaterogénneho lipoproteínového profilu u pacientov s novo zistenou AH a porovnať ho s lipoproteínovým spektrom u kontrolnej skupiny zdravých normolipemických probandov,
  • b) analýzou prostanoidov (prostacyk-lín a tromboxan A2) v plazme testovaných osôb hodnotiť integritu cievneho endotelu.

Pacienti a metódy

Bolo vyšetrených 107 novo zistených hypertonikov, u ktorých sa pri opakovanom meraní krvného tlaku zistili hodnoty systolického krvného tlaku ≥ 150 mm Hg a hodnoty diastolického krvného tlaku ≥ 90 mm Hg. Priemerná hodnota systolického krvného tlaku bola 172 ± 19 mm Hg a diastolického tlaku101 ± 11 mm Hg. Súbor tvorilo 66 mužov a 41 žien (priemerný vek žien 51,0 ± 13,4 rokov a priemerný vek mužov 50 ± 17,6 rokov).

Kontrolnú skupinu tvorilo 150 zdravých normotenzných probandov bez manifestných známok ochorenia kardiovaskulárneho systému a bez bio­chemických známok poruchy metabolizmu lipidov.

Zo sledovaných bio­chemických parametrov sa analyzovala sérová koncentrácia celkového cholesterolu a triacylglycerolov enzymatickou metódou CHOD-PAP, firmy Roche SRN.

Koncentrácia lipoproteínov a ich subpopulácií v sére sa stanovila elektroforetickou metódou Lipoprint LDL systém, Quantimetrix, CA, USA a určil sa fenotyp lipoproteínového profilu: neaterogénny fenotyp A a aterogénny fenotyp B [13]. Lipoprint LDL systém simultánne analyzoval 12 lipoproteínových tried a ich subpopulácií. Koncentrácia lipoproteínov sa vyjadrila obsahom cholesterolu v jednotlivých lipoproteínových triedach, resp. lipoproteínových entitách, napr. VLDL-cholesterol.

V ďalšom sa vypočítalo Skóre Aterogénneho Rizika (SAR) ako pomer neaterogénnych a aterogénnych lipoproteínov plazmy. Hodnoty SAR nad 10,8 charakterizujú neaterogénny lipoproteínový profil a hodnoty pod 9,8 určujú aterogénny lipoproteínový profil. Hodnoty medzi 9,8 a 10,8 predstavujú šedú zónu.

Plazmatická koncentrácia prostanoidov: prostacyklínu (PGI2), resp. jeho chemicky stabilnej formy 6-keto-PGF a tromboxanu A2 (TxA2), resp. jeho chemicky stabilnej formy tromboxanu B2, sa analyzovala ELISA metódou firmy DRG, USA.

Krv sa odobrala pacientom po 12-hodinovom lačnení z v. cubiti, získala sa EDTA-plazma, ktorá sa použila na analýzu bio­chemických parametrov.

Výsledky sa vyhodnotili štatisticky nepárovým Studentovým t-testom.

Výsledky

V súbore 107 novozistených hypertonikov sa zistil asi 87% výskyt hyperlipoproteinémie: v 21,5 % hypercholesterolémia, v 38,3 % hypertriacylglycerolémia a v 27,1 % kombinovaná hyperlipémia. Len u 13,1 % pacientov s hypertenziou sa zistila normolipémia (tab. 2).

Tab. 2. Percentuálne zastúpenie hyperlipoproteinémie u pacientov s artériovou hypertenziou.
Percentuálne zastúpenie hyperlipoproteinémie u pacientov s artériovou hypertenziou.

Pri štrukturovaní skupiny hypertonikov podľa výskytu aterogénneho a neaterogénneho lipoproteinového profilu sa zistilo temer 80% (78,5%) zastúpenie aterogénneho lipoproteínového profilu u pacientov s artériovou hypertenziou (tab. 3).

Tab. 3. Delenie hypertonikov podľa výskytu aterogenity vs neaterogenity lipoproteínového spektra (fenotyp B vs fenotyp A) (n = 107).
Delenie hypertonikov podľa výskytu aterogenity vs neaterogenity lipoproteínového spektra (fenotyp B vs fenotyp A) (n = 107).

Aterogénna hypercholesterolémia sa potvrdila u 52 % testovaných hypertonikov s hypercholesterolémiou. Naopak, hypertonici so zistenou hypertriacylglycerolémiou alebo hypertonici s kombinovanou hyperlipémiou majú aterogénne lipoproteínové zastúpenie vo vysokom percente: 93% výskyt aterogénneho lipoproteínového spektra pri hypertriacylglycerolémii a 86% výskyt pri kombinovanej hyperlipémii (tab. 4 a 5).

Tab. 4. jp_34757_t_4
jp_34757_t_4

Tab. 5. jp_34757_t_5
jp_34757_t_5

Hypertonickí pacienti s normolipémiou majú vysoké, až 64% zastúpenie aterogénneho spektra lipoproteínov.

Diskusia

Lipoprint LDL systém Quantiemtrix, CA, USA kvantitatívne analyzuje koncentráciu aterogénnych lipoproteínov v plazme a určuje fenotyp lipoproteínového spektra: aterogénny alebo neaterogénny [8–10,13].

Určovanie aterogenity lipoproteínoveho profilu predstavuje novum v doterajšej interpretácii lipidových parametrov a posúva interpretácia hyperlipoproteinémie nad rámec doteraz zabehnutej schémy. Relativizuje sa výpovedná hodnota hyperlipémie aj normolipémie. Sme konfrontovaní s novou klinicko diagnostickou skutočnosťou. Je to fenomén „aterogénna normolipémia“. Takúto lipoproteínovú konšteláciu nachádzame aj v kontrolnej skupine zdravých a predstavuje temer 7 % probandov, ktorí tvoria kontrolnú skupinu. Jej výskyt v populácii nie je zanedbateľný a podľa literárnych údajov [8] až 24 % obyvateľstva má aterogénnu normolipémiu. Aterogénna normolipémia rozširuje rizikovú skupinu osôb ohrozenú vznikom akútnej kardiovaskulárnej alebo cerebrovaskulárnej príhody o ďalšiu početnú skupinu obyvateľstva. Doteraz ju tvorili prevažne pacienti s aterogénnou dyslipoproteinémiou. Rozdiel medzi osobami s aterogénnou normolipémiou a pacientmi s diagnostikovanou poruchou metabolizmu tukov vidíme v medicínskom prístupe k týmto dvom rizikovým skupinám obyvateľstva. Zatiaľ čo osoby, u ktorých sa potvrdila poruchu metabolizmu lipoproteínov, sú v medicínskom dispenzári a sú liečení, aterogénni normolipemici nie sú identifikovaní, a teda nie sú liečení. Možno sa domnievať, že sú – viac ako dispenzarizovaní pacienti s dyslipoproteinémiou – vystavení nebezpečiu vzniku náhlej akútnej koronárnej, alebo mozgovo cievnej príhody, často končiacej fatálne. Takže až akútna koronárna, alebo mozgovo cievna príhoda môže byť prvou manifestáciou a zároveň aj fatálnou komplikáciou cievneho ochorenia u týchto zdanlivo zdravých osôb.

Prekvapivé je zistenie, že len 52 % pacientov s hypercholesterolémiou má aterogénny lipoproteínový profil. Naopak u hypertonikov s čistou hypertriacylglycerolémiou, ale aj kombinovanou hyperlipémiou (čiže pri lipoproteínovej konštelácii, kde triacyl­glyceroly v krvi sú zvýšené) je aterogénne spektrum prítomné vo vysokom percente: 93 % pri čistej hypertriacylglycerolémii a 86 % pri kombinovanej hyperlipémii. Naše zistenia podporujú tie práce a literárne údaje o aterogénnej lipoproteínovej konštelácii, resp. aterogénnej triáde, ktoré upozorňujú na hyperetriacylglycerolémiu ako na dôležitý rizikový faktor vzniku kardiovaskulárneho ochorenia [4,11,15–19]. Predmetné zistenie by mohlo byť podnetom k prehodnoteniu úlohy hypercholesterolémie a predovšetkým hypertriacyl­glycerolémie v etiopatogenéze kardiovaskulárnych ochorení. Poukazuje na dôležitú rolu triacylglycerolov a hypertriacylglycerolémie v patofyziologickom prepojení so vznikom artériovej hypertenzie a fenoménu aterosklerózy ako takej.

Z uvedených faktov sa dá predpokladať úloha hypertriacylglycerolémie v etiopatogenéze artériovej hypertenzie, ktorá je porovnateľná s úlohou hypercholesterolémie a dokonca možno predikovať významnejšiu úlohu hypertriacylglycerolémie v etiopatogenéze artériovej hypertenzie, než sa jej pripisovala doposiaľ.

V lipoproteinovom spektre testovaných osôb štúdie, t.j. u pacientov s AH a aj u probandov kontrolnej skupiny zdravých, sa dajú identifikovať silne aterogénne mdLDL [4–6]. Tie určujú fenotyp lipoproteínového spektra podľa ich početného zastúpenia v lipoproteínovom profile: aterogénny alebo neaterogénny. Ako vidieť v tab. 4 a 5, malé denzné LDL sú určujúce pri deklarovaní aterogénneho lipoproteínového profilu nielen u osôb s AH, ktorí majú hyperlipoproteinémiu, ale aj pri normolipémii kontrolnej skupiny.

Sekrécia prostacyklínu (PgI2) a tromboxanu A2 (TxA2) endotelovou bunkou charakterizuje endotelovú funkciu. Poškodenie endotélia vedie k poklesu endotelovej sekrécie prostanoidov a k zníženiu pomeru PgI2/TxA2. V našom súbore osôb s artériovou hypertenziou sa potvrdil proporčný poklesu endotelovej tvorby oboch prostanoidov oproti kontrolnej skupine a upozorňuje na porušenú endotelovú funkciu u hypertonikov, i keď sekrečný pokles nebol výrazný a neviedol k zmene pomeru PGI2/TxA2. Takéto zistenie by sa dalo vysvetliť krátko trvajúcou alebo nezávažnou AH, ktorá ešte nedokázala navodiť výraznú poruchu endotelovej syntézy prostanoidov.

Skóre aterogénneho rizika (SAR) ako pomerná hodnota neaterogénnych a aterogénnych lipoproteínov v sére je novo zavedené skóre k vyjadreniu aterogénneho rizika testovanej osoby. Predstavuje kvantitatívny pomer neate-rogénnych lipoproteínov k aterogénnym lipoproteínom plazmy/séra. Namerané hodnoty skóre v štúdii s pacientmi s artériovou hyperzenziou dobrekorelujú s fenotypom lipoproteínového profilu testovaných osôb, ktorý generuje Lipoprint LDL systém.

Novo zavedené skóre naďalej vyžaduje ďalšie testovania v klinických štúdiách. Jeho predikcia aterogénneho lipo-proteínoveho profilu v doterajších klinických štúdiách je vysoká a možno sa nádejať dobrou klinicko diagnostickou upotrebiteľnosťou vypočítaného SAR u rizikových pacientov [20–23].

Záver

  • Identifikácia početného zastúpenia aterogénnej hypertriacylglycerolémie (86–93 %) u novo diagnostikovaných hypertonikov a identifikácia aterogénnej normolipémie (7 %) je jednoznačným prínosom novej laboratórnej diagnostiky.
  • Malé denzné LDL (mdLDL) sú rozhodujúce pre určenie aterogenity lipoproteínového spektra hyperlipoproteinémie, ale aj normolipémie.

doc. MU Dr. Stanislav Oravec, CSc.
www.fnspba.sk

e-mail: stanislavoravec@yahoo.com


Zdroje

1. Felmeden DC, Spencer CG, Blann AD et al. Low‑ density lipoprotein subfractions and cardiovascular risk in hypertension: relationship to endothelial dysfunction and effects of treatment. Hypertension 2003; 41: 528– 533.

2. Whitworth JA. World Health Organisation (WHO), International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/ International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1983– 1992.

3. Horký K. Systémová arteriální hypertenze. In: Klenner P et al (eds). Vnitřní lékařství. Praha: Galén 1998: 137– 149.

4. Rubies‑ Prat J, Ordónez‑ Llanos J, Martin S et al. Low‑ density lipoprotein particle size, triglyceride‑ rich lipoproteins and glucose tolerance in non‑diabetic men with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2001; 23: 489– 500.

5. Landray MJ, Edmunds E, Li‑ Saw‑ Hee FL et al. Abnormal low‑ density lipoprotein subfraction profile in patients with untreated hypertension. QJM 2002; 95: 165– 171.

6. Zhao CX, Cui YH, Fan Q et al. Small dense low‑ density lipoproteins and associated risk factors in patients with stroke. Cerebrovasc Dis 2009; 27: 99– 104.

7. Austin MA. Triglyceride, small dense low‑ density lipoprotein and the atherogenic lipoprotein phenotype. Curr Atheroscler Rep 2000; 2: 200– 207.

8. Van J, Pan J, Charles MA et al. Atherogenic lipid phenotype in a general group of subjects. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 1679– 1685.

9. Austin MA, Hokanson JE, Brunzell JD. Characterization of low‑ density lipoprotein subclasses: methodologic approaches and clinical relevance. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 395– 403.

10. Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res 2002; 43: 1363– 1379.

11. Packard CJ. Triacylglycerol‑ rich lipoproteins and the generation of small dense low‑ density lipoprotein. Biochem Soc Trans 2003; 31: 1066– 1069.

12. Shoji T, Hatsuda S, Tsuchikura S et al. Small dense low‑ density lipoprotein cholesterol concentration and carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2009; 202: 582– 588.

13. Hoefner DM, Hodel SD, O’Brien JF et al. Development of a rapid quantitative method for LDL subfractionation with use of the Quantimetrix Lipoprint LDL system. Clin Chem 2001; 472: 266– 274.

14. Oravec S. Nová laboratórno‑ medicínska pomoc v diagnostike dyslipoproteínemií a kardiovaskulárnych ochorení: Identifikácia LDL podskupín. Med Milit Slov 2006; 8: 28– 32.

15. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B– 12B.

16. Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86: 943– 949.

17. Packard CJ. Triacylglycerol‑ rich lipoproteins and the generation of small dense low‑ density lipoprotein. Biochem Soc Trans 2003; 31: 1066– 1069.

18. Taskinen MR. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia 2003; 46: 733– 749.

19. Haffner SM. The metabolic syndrome: inflammation, diabetes mellitus and cardiovascular disease. Am J Cardiol 2006; 97: 3A– 11A.

20. Oravec S. Identifikácia subpopulácií LDL triedy –  Aktuálny prínos v diagnostike porúch metabolizmu lipoproteínov a ochorení kardiovaskulárneho systému. Med Milit Slov 2006; 8: 32– 34.

21. Oravec S. Nové perspektívy v diagnostike porúch metabolizmu lipoproteínov –  prínos v interpretácii výsledkov. Med Milit Slov 2007; 9: 42– 45.

22. Oravec S. Nové možnosti posúdenia kardiovaskulárneho rizika u pacientov s obezitou a metabolickými ochoreniami. Med Milit Slov 2007; 9: 46– 49.

23. Oravec S. Den drohenden Herztod erkennen –  und vermeiden. Der Mediziner 2010; 4: 6– 7.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 9

2010 Číslo 9

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se