Kardiovaskulárne následky po transplantácii kmeňových krvotvorných buniek


Cardiovascular effects after hematopoietic stem cell transplantation

Increasing numbers of patients now survive long‑term following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Hema­topoietic stem cell transplantation can induce damage of various organs and tissues –  from minimal potentially progressive subclinical changes to life‑ threatening conditions. These potential complications and effects include endocrine, respiratory, skeletal, neurological and other complications, as well as cardiotoxicity and secondary malignancies. Cardiovascular effects belong to life‑ threatening. There is a possibility of decreasing these effects –  by their prevention, earlier diagnosis and treatment. It is necessary for the patient to receive lifelong care including cardiology follow‑up after such intensive oncologic treatment.

Key words:
hematopoietic stem cell transplantation –  cardiovascular effects


Autoři: Ľ. Roziaková;  B. Mladosievičová
Působiště autorů: Oddelenie klinickej patofyziológie Ústavu patologickej fyziológie Lekárskej fakulty UK Bratislava, Slovenská republika, prednosta doc. MU Dr. Marián Bernadič, CSc., mim. prof.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(3): 233-239
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Počet pacientov, ktorí dlhodobo prežívajú po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKKB), sa neustále zvyšuje. Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek môže zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív –  od minimálnych potenciálne progredujúcich subklinických zmien až po život ohrozujúce stavy. K potenciálnym komplikáciám a následkom TKKB patria endokrinné, respiračné, kostné, neurologické a iné komplikácie a tiež kardiotoxicita a sekundárne malignity. Kardiovaskulárne následky patria k život ohrozujúcim. U mnohých existuje možnosť zníženia týchto následkov –  ich prevenciou, včasnou diagnostikou a liečbou. Preto by mala byť pacientom po agresívnej liečbe onkologického ochorenia venovaná celoživotná starostlivosť aj zo strany kardiológov.

Kľúčové slová:
transplantácia krvotvorných buniek –  kardiovaskulárne následky

Úvod

Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (TKKB) nadobudla v posledných rokoch veľký význam a stala sa liečebnou modalitou pre mnohé malígne, ale aj nemalígne ochorenia.Počet dlhodobo prežívajúcich po TKKBsa neustále zvyšuje. Očakáva sa, že medzi tými, čo prežijú prvé dva roky poTKKB, takmer 80 % recipientov po alogénnej a 70 % recipientov po autológnej TKKB sa stane dlhodobo prežívajúcimi [1,2]. Preto sa kladie stále väčší dôraz nielen na vyliečenie pacientov z onkologického ochorenia, ale aj poskytnutie kvalitného života po jeho vyliečení. Na renomovaných svetových pracoviskách sa venuje čoraz väčšia pozornosť nielen akútnym, ale aj neskorým následkom tejto liečebnej modality. Transplantácie krvotvorných kmeňových buniek môžu zapríčiniť poškodenia rôznych orgánov a tkanív –  od minimálnych potenciálne progredujúcich subklinických zmien až po život ohrozujúce stavy [3]. Medzi komplikácie po TKKB patrí kardiotoxicita, sekundárne malignity, imunodeficiencia, endokrinné, respiračné, kostné, neurologické a iné komplikácie. Autoimunitné syndrómy sa môžu objaviť po použití nových liečebných transplantačných modalít (transplantácia pupočníkovej krvi, redukované prípravné režimy a haploidentické transplantácie zbavené T-buniek) [4].

Hoci výskyt kardiovaskulárnych následkov po TKKB nie je vysoký, v súčasnosti sa týmto komplikáciám venuje zvýšená pozornosť, nakoľko ich prítomnosť môže mať život ohrozujúce, v mnohých prípadoch až fatálne následky. Pojem kardiálne komplikácie zahŕňa akúkoľvek kardiálnu dysfunkciu spôsobenú kardiomyopatiou, chlopňovou chybou alebo poruchou vedenia, ktoré vedú k subklinickému alebo manifestnému srdcovému zlyhaniu. Kardiovaskulárne následky zahŕňajú postihnutie artériového systému, či už cerebrovaskulárneho, koronárneho alebo periférneho. Najčastejšie sa manifestujú ako cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak, infarkt myokardu, angina pectoris, chronická koronárna choroba alebo ischemická choroba dolných končatín.

Akútne a subakútne kardiovaskulárne následky

Medzi život ohrozujúce včasné komplikácie po TKKB patrí kardiotoxicita. Frekvencia kardiotoxicity bola retrospektívne vyšetrovaná u 2 821 pacientov po TKKB. U 26 pacientov (0,9 %) z tohto súboru došlo v priebehu prvých 100 dní od TKKB k rozvoju závažnej kardiotoxicity, ktorá u 13 (0,45 %) z nich skončila fatálne. Medzi najčastejšie kardiálne komplikácie patrilo srdcové zlyhanie, tamponáda srdca a srdcové arytmie [5].

Medzi rizikové faktory včasnej kardiotoxicity patria faktory týkajúce sa predtransplantačného statusu pacienta (vek, kardiálna komorbidita a predchádzajúca protinádorová liečba) (tab. 1). So stúpajúcim vekom sa znižuje bio­logická rezerva a schopnosť reparácie poškodenia jednotlivých tkanív a orgánov [6]. Starší pacienti trpia viacerými komorbiditami, čo môže mať tiež nepriaznivý vplyv na potransplantačný výsledok [7]. Predliečenie chemoterapiou (CHT), hlavne antracyklínmi a ožiarením mediastina, môže tiež zvýšiť riziko kardiálnych komplikácií po TKKB. Nevyhnutnou súčasťou mnohých chemoterapeutických režimov je masívna hydratácia. K vlastnému kardiotoxickému účinku jednotlivých cytostatík teda pristupuje aj objemové preťaženie komory [8]. Podávanie cyklofosfamidu v dávke viac ako 1,5 g/ m2 je tiež spojené s kardiotoxickým účinkom.

Tab. 1. Rizikové faktory vzniku KVS následkov po TKKB (upravené podľa [13]).
Rizikové faktory vzniku KVS následkov po TKKB (upravené podľa [13]).

Ďalšie rizikové faktory sú spojené so samotným transplantačným procesom. Kardiálne komplikácie počas podávania prípravného režimu pri použití cyklofosfamidu boli popísané u 17– 28 % pacientov. Kongestívne srdcové zlyhanie sa môže objaviť aj o niekoľko týždňov po podaní cyklofosfamidu [9]. Samotná transplantácia zvyšuje riziko kardiálnych komplikácií. Tieto následky sa dávajú do súvislosti s prítomnosťou DMSO (dimetylsulfoxidu) v transplantáte alebo s veľkoobjemovým kardiálnym preťažením v priebehu rýchlej infúzie transplantátu [10]. V retrospektívnej multicentrickej štúdii bola celková incidencia kardiovaskulárnych a respiračných následkov spôsobených DMSO 1,4 % [11]. DMSO má negatívne chronotropný efekt na myokard pravdepodobne vplyvom inhibície cholinesterázy, čím prevažuje tonus vagu. Negatívne chronotropný efekt sa môže prejaviť len bradykardiou, alebo môže dôjsť k vzniku A-V blokád II. stupňa či kompletnej A-V disociácii alebo i ku komorovej asystólii. Napriek tomu, že arytmie počas podávania štepu sú väčšinou benígne, odporúča sa preventívne podávať štep krvotvorných buniek obsahujúcich DMSO frakcionovane. Pre zachytenie samotného vzniku arytmie a možnosť včasného terapeutického zásahu pri závažnejších formách arytmií sa odporúča počas podávania štepu a aspoň niekoľko hodín po ukončení podávania monitorovať EKG krivku [8].

Vážne komplikácie môžu nastať v období cytopénie pred uchytením sa štepu. Znížená hladina hemoglobínu, vysoké teploty a vznik septického stavu môže viesť k hyperkinetickej cirkulácii zaťažujúcej srdce. Bola popísaná aj endokarditída postihujúca zvyčajne chlopne ľavého srdca a spájajúca sa s vysokou mortalitou [12]. V potransplantačnom období môže byť príčinou morbidity a mortality graft versus host disease (GvHD) srdca [13]. Najčastejšie sa manifestuje ako bradykardia, koronárna arteriálna choroba alebo kardiomyolýza [14]. Medzi ďalšie rizikové faktory kardiotoxicity po TKKB patrí podávanie cyklosporínu A v prevencii a liečbe akútnej GvHD. Cyklosporín A môže viesť k zhoršeniu renálnych funkcií a vzniku hypertenzie. Ďalším vedľajším účinkom je zvýšenie sérových lipidov. Objavujú sa tak dva rizikové faktory ovplyvňujúce vývoj koronárnej aterosklerózy [8].

Rizikovým faktorom vaskulárnych ochorení po TKKB je endoteliálne poškodenie. Endoteliálne poškodenie je patologickým znakom venookluzívnej choroby pečene, trombotickej mikroangiopatie, syndrómu zvýšenej kapilárnej permeability a pľúcnej vaskulopatie [15]. V diagnostike endoteliálneho poškodenia sa používajú bio­markery ako von Willebrandov faktor (vWF), cirkulujúce endotelové bunky a bunkovo-adhezívne molekuly (VCAM-I, ICAM-I, E- selektín) [16,17]. Biomarkery endoteliálneho poškodenia poukazujú na blízky vzťah s GvHD [18].

Neskoré kardiálne následky

Dlhodobo prežívajúci pacienti po TKKB majú zvýšené riziko kardiálnych neskorých následkov. Viaceré štúdie potvrdili, že kardiálne komplikácie sa objavujú s odstupom desaťročí po liečbe ako veľmi neskorý následok. V porovnaní s ostatnou populáciou majú pacienti po alogénnej TKKB 2,3- násobne vyššie riziko neskorej smrti spôsobenej kardiálnou komplikáciou. Kardiálna toxicita bola príčinou úmrtia po alogénnej TKKB u 3 % pacientov a po autológnej TKKB u 2,4 % dlhodobo prežívajúcich pacientov [1,2]. V prospektívnej multicentrickej EBMT štúdii bola u 119 detí pred TKKB a potom raz ročne v priebehu 5 rokov po alogénnej TKKB merané echokardiogramom frakčné skrátenie. Päťročná kumulatívna incidencia poškodenia srdca bola 26 %. TBI samotné alebo v kombinácii s antracyklínmi bol hlavný rizikový faktor redukovanej kardiálnej funkcie [19]. Neskorá kardiotoxicita zahŕňa kardiomyopatiu, kongestívne zlyhanie srdca, valvulárnu dysfunkciu alebo arytmiu. Antracyklíny hrajú pri vzniku kardiomyopatií významnú úlohu. Mediastinálna rádioterapia môže spôsobiť zápal a fibrózu ktorejkoľvek štruktúry srdca a spôsobiť reštrikčnú kardiomyopatiu. Fibróza môže postihnúť aj vodivý systém srdca a spôsobiť poruchy vedenia, arytmie, autonómnu dysfunkciu a rozvoj valvulárnych defektov. Ožiarenie mediastina tiež zvyšuje riziko infarktu myokardu, anginy pectoris a kongestívneho zlyhania srdca 2– 7- násobne [20,21].

Neskoré kardiovaskulárne následky

Pacienti po TKKB majú zvýšené riziko neskorých kardiovaskulárnych následkov. Kardiovaskulárnymi ochoreniami označujeme súhrn ochorení zapríčinených aterosklerózou, ktorá spôsobuje ochorenia koronárnych, periférnych a mozgových ciev. Vznik a klinickú manifestáciu kardiovaskulárnych ochorení možno očakávať desaťročia po endoteliálnom poškodení. Kumulatívna incidencia arteriálnych príhod (cerebrovaskulárnych, koronárnych a/ alebo periférnych arteriálnych) bola 6 % po 15 rokoch alebo 22 % po 25 rokoch, a toto riziko je vyššie po alogénnej ako po autológnej TKKB [20,22]. Objavenie sa vaskulárnych príhod nemôže byť vysvetlené len platnými rizikovými faktormi, ako je fajčenie, fyzická inaktivita, hypertenzia, dyslipidémia alebo diabetes. Poškodenie endotelu po TKKB je indukované aj prípravným režimom s alebo bez TBI [23]. Tichelli et al dopĺňajú, ale s veľkou obozretnosťou, úlohu alogénneho ataku na endotel v rámci graft versus host disease (GvHD) [18]. Zvýšená incidencia kardiovaskulárnych udalostí po alogénnej TKKB podporuje hypotézu, že GvHD by mohla byť zahrnutá do tohto procesu. Je to v súlade s údajmi, že pacienti s chronickou GvHD majú znížený počet mikrociev v podkoží [24]. Korelácia medzi GvHD a endoteliálnym poškodením je tiež podporovaná štúdiou, kde donorské vpravené bunky sa spoluzúčastňujú na oprave endoteliálnych lézií navodených GvHD. Endoteliálne poškodenie provokované GvHD by preto mohlo byť zodpovedné za aterosklerotické zmeny a viesť k predčasným kardiovaskulárnym príhodám po alogénnej TKKB [25].

Tichelli et al sledovali výskyt neskorých kardiovaskulárnych príhod po TKKB [22]. Súbor tvorilo 265 pacientov po alogénnej TKKB s mediánom veku v čase transplantácie 39 rokov a 145 pacientov po autológnej TKKB a medián veku v čase transplantácie bol 50 rokov. U 18 pacientov (6,8 %) po alogénnej TKKB a 3 pacientov (2,1 %) po autológnej TKKB vznikla kardiovaskulárna príhoda s mediánom času od TKKB 9 a 1,3 roka [22]. Medzi neskoré kardiovaskulárne príhody, ktoré sa objavili u pacientov po alogénnej TKKB, patrila koronárna artériová choroba [26,27]. Spoločným znakom bola prítomnosť chronickej GvHD s následnou prolongovanou imunosupresívnou terapiou. Výskyt cerebrovaskulárnych komplikácií po TKKB bol 2,9 % [28].

Metabolický syndróm po protinádorovej liečbe

Pacienti po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek majú zvýšené riziko rozvoja metabolického syndrómu alebo syndrómu X, ktorý je dôležitým rizikovým faktorom rozvoja kardiovaskulárnych ochorení. Hlavnými komponentmi metabolického syndrómu sú inzulínová rezistencia, hyperglykémia, hyperinzulinémia, dyslipidémia, hypertriglyceridémia a hypertenzia. Štúdie v bežnej populácii ukázali vzťah medzi komponentmi metabolického syndrómu na jednej strane a hormonálnou deficienciou, hypomagnezémiou a endoteliálnou dysfunkciou na druhej strane. Tieto zmeny sú pravidelne pozorované po protinádorovej liečbe, a preto by mohli byť dôležitým etiologickým faktorom v rozvoji metabolického syndrómu u onkologických pacientov [29].

Lokálna a systémová terapia môžu spôsobiť poruchy hypotalomo-pituitárnej osi a jej endokrinných orgánov, akodeficiencie rastového hormónu a gonadálnych hormónov, ktoré hrajú úlohu v rozvoji metabolického syndrómu. Nízke hladiny testosterónu korelujú s viacerými komponentmi metabolického syndrómu u mužov (väčší objem viscerálneho tuku, vyššie BMI a pomer pás/ boky, znížený HDL-cholesterol, vazokonstrikcia v krvnom riečisku, strata antiischemického účinku testosterónu). Dlho je známy kardioprotektívny účinok estrogénov (znižujú celkový a LDL-cholesterol, triglyceridy, hrajú dôležitú úlohu v regulácii vaskulárnej funkcie a krvného tlaku). Deficiencia rastového hormónu spôsobuje hypertriglyceridémiu, nízky HDL-cholesterol, inzulínovú rezistenciu, koagulopatiu, hypertenziu a poškodenie endoteliálnej funkcie. Hypotyroidizmus má negatívny vplyv na kardiovaskulárny sy­stém, jednak priamym účinkom na srdce a vedľajším účinkom na sérové lipidy. Systémová chemoterapia môže poškodzovať aj nehormonálne systémy, napr. metabolizmus horčíka. Okrem toho má priamy a škodlivý účinok na krvné cievy a ich endotel a hrá úlohu v iniciácii metabolického syndrómu [29]. Dyslipidémia, porucha glukózovej tolerancie a arteriálna hypertenzia po alogénnej TKKB môže byť následkom prolongovanej, intenzívnej imunosupresívnej terapie [30].

Údaje o frekvencii metabolického syndrómu sú stále neúplné. Taskinen et al v štúdii s 23 dlhodobo prežívajúcimi onkologickými pacientmi, ktorí boli 3– 18 rokov po transplantácii (medián veku v čase štúdie bol 20 rokov), zistil vyššiu prevalenciu inzulínovej rezistencie (52 %), porušenej glukózovej tolerancie (26 %), diabetes mellitus 2. typu (17 %) a znakov metabolického syndrómu (39 %) aj napriek normálnej váhe a mladému veku [31]. Shalitin et al vyšetril 91 pacientov vo veku 4,3– 32,5 rokov, ktorí v detstve podstúpili alogénnu alebo autológnu transplantáciu krvotvorných buniek (priemerný vek v čase transplantácie bol 7,4 roka) [32]. Obezita –  BMI (body mass index) viac ako 2 smerodajné odchýlky, bola pozorovaná u 4,4 % pacientov a diabetes mellitus 2. typu v 3,3 % a porucha glukózovej tolerancie tiež u 3,3 % pacientov. Dyslipidémia bola pozorovaná u 27,9 % zo 43 testovaných. Higgins et al popísal 25% prevalenciu metabolického syndrómu v skupine 16 dospelých po transplantácii (priemerný vek v čase transplantácie bol 38 rokov) a priemerná doba od transplantácie bola 6 rokov [33].

Gurney et al vo svojej práci zistili, že 60 % pacientov, ktorí dostali rádioterapiu na kranium, v porovnaní s 20 % pacientov, ktorí ju nedostali, mali 2 alebo viac z 5 komponentov metabolického syndrómu [34].

Použitie celotelového ožiarenia (TBI) je signifikantným faktorom pre rozvoj inzulínovej rezistencie [35,36]. TBI, neliečený hypogonadizmus a abdominálna obezita sú nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj hyperinzulinémie, porušenej glukózovej tolerancie a diabetes mellitus [35].

Podľa autorov Hoffmeistera et al bola s odstupom času 11 rokov po TKKB pre akútnu lymfoblastovú leukémiu (ALL) v súbore 748 bývalých pediatrických pacientov prevalencia diabetes mellitus 1. typu 0,52 % (3- násobne vyššia ako v ostatnej populácii) a prevalencia diabetes mellitus 2. typu 9 % [37]. Baker et al vo svojej štúdii tiež zistili 3- násobne vyššie riziko výskytu diabetes mellitus u transplantovaných pacientov a toto riziko bolo vyššie u tých, čo dostali TBI [36].

Zhodnotenie a monitorovanie kardiotoxicity

Predtransplantačné vyšetrenia by mali byť zamerané na identifikáciu pacientov, u ktorých je zvýšené riziko rozvoja kardiálnych komplikácií. Zvýšenú pozornosť treba venovať pacientom v peritransplantačnom období počas podávania mobilizačnej chemoterapie, kedy je nevyhnutné sledovanie hodnôt centrálneho žilového tlaku, stavu kardiopulmonálnej kompenzácie, bilancie tekutín. Okamžité terapeutické zásahy pri narušení objemovej rovnováhy umožňujú pacienta bezpečne previesť cez toto obdobie. V priebehu vlastného podávania štepu a ešte niekoľko hodín po ukončení podávania sa odporúča monitorovať EKG krivku pre zachytenie vzniku arytmie a možnosť včasného terapeutického zásahu [8].

V posledných rokoch nadobudli v mo-nitorovaní kardiotoxicity veľký význam bio­chemické markery [38– 41]. Masuko et al zaznamenali signifikantný vzostup plazmatických hladín N terminálneho pro brain nátriuretického peptidu (NTproBNP) po TKKB [42]. Tieto hladiny boli vyššie u pacientov po alogénnej ako po autológnej TKKB. Hoci sa u žiadneho z nich nevyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie, u 2/ 3 pacientov bol zaznamenaný vzostup ešte 6 mesiacov po TKKB, podporujúci perzistentné srdcové poškodenie. Najviac pozornosti je venovanej hodnoteniu systolickej funkcie ľavej komory [43].

V súčasnosti sú najviac uznávané odporúčania pre skríning a preventívne opatrenia, ako aj algoritmus pre kardiálne zhodnotenie [44– 46]. Pre vyhodnocovanie stupňa kardiotoxicity boli publikované Seattle kritériá pre pacientov po TKKB (tab. 2) a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) verzia 4.0 u pacientov po protinádorovej liečbe (tab. 3).

Tab. 2. Grading systém pre kardiotoxicitu podľa Seattle kritérií (upravené podľa [47]).
Grading systém pre kardiotoxicitu podľa Seattle kritérií (upravené podľa [47]).

Tab. 3. Grading systém pre kardiotoxicitu podľa NCI-CTC kritérií verzia 4.0 (upravené podľa [47,51]).
Grading systém pre kardiotoxicitu podľa NCI-CTC kritérií verzia 4.0 (upravené podľa [47,51]).

Rizzo et al odporúča sledovať pacientov po TKKB v ročných intervaloch (tab. 4). U všetkých pacientov by malo byť vykonané v týchto intervaloch klinické zhodnotenie kardiálnych a vaskulárnych symptómov a chorôb a EKG. Súčasťou vyšetrení by mal byť aj skríning zameraný na kardiovaskulárne rizikové faktory. V prevencii rozvoja metabolického syndrómu sa odporúča kontrolovať krvný tlak každé 2 roky. Lipidový profil by mal byť kontrolovaný každých 5 rokov u mužov nad 35 rokov a žien nad 45 rokov. Skríning diabetu je indikovaný u ľudí s vysokým krvným tlakom alebo cholesterolom, alebo u ľudí nad 45 rokov by mala byť kontrola vykonaná každé 3 roky. U symptomatických a rizikových pacientov (pre-dliečenie antracyklínmi a ožiarenie mediastina) treba doplniť echokardiografické vyšetrenie, prípadne iné prídavné kardiálne testy [44].

Tab. 4. Odporúčania pre dlhodobé sledovania pacientov po TKKB v rámci kardiotoxicity (upravené podľa [44]).
Odporúčania pre dlhodobé sledovania pacientov po TKKB v rámci kardiotoxicity (upravené podľa [44]).

Progresívna strata funkčnej kapacity spojená s fyzickou inaktivitou sa spája s výrazným znížením výkonnosti viacerých fyziologických systémov, hlavne kardiorespiračného a pohybového. Únava pacientov po protinádorovej liečbe je jednou z vážnych komplikácií a vyskytuje sa obzvlášť u pacientov po alogénnej TKKB. Patofyziológia nie je úplne objasnená, ale boli navrhnuté nové hypotézy týkajúce sa patofyziológie únavy u onkologických pacientov (proinflamačná cytokínová, serotonínová, parasympatiková, adenozíntrifosfátová) [48]. Obr. 1 znázorňuje príčiny únavy u pacientov po protinádorovej liečbe. Literatúra uvádza 30– 75% výskyt únavy u onkologických pacientov s pretrvávaním mesiacov až rokov po ukončení liečby [49]. Hlavnú úlohu v manažmente únavového syndrómu u onkologického pacienta hrá edukácia a poradenstvo, nefarmakologická intervencia ešte zahŕňa pohyb a medzi farmakologickú intervenciu patrí liečba bolesti, nespavosti, úzkosti a depresie [50]. Z toho dôvodu sa kladie neustále vyšší dôraz na potrebu interdisciplinárnej starostlivosti (hlavne medzi onkológmi, psychológmi a fyzioterapeutmi).

Príčiny únavy u pacientov po protinádorovej liečbe (podľa [3]).
Obr. 1. Príčiny únavy u pacientov po protinádorovej liečbe (podľa [3]).

Záver

V súčasnosti sa pozornosť zameriava na výskyt kardiálnych a kardiovaskulárnych následkov po TKKB, ako jedného z najzávažnejších komplikácií tejto liečebnej modality. Hoci incidencia týchto následkov nie je vysoká, očakáva sa ich nárast, nakoľko sa rozširujú indikácie pre transplantácie a veková hranica pacienta vhodného pre TKKB sa posúva smerom nahor. S tým je spojená aj vyššia komorbidita a predliečenosť pacienta. Taktiež mnohé neskoré kardiálne a kardiovaskulárne následky sa objavia až desaťročia po TKKB.

Aj keď je u niektorých pacientov ,,cena za vyliečenie” vysoká, u mnohých z nich existuje možnosť jej zníženia –  poznaním patofyziologických mechanizmov, prevenciou neskorých komplikácií a následkov, ich včasnou diagnostikou a liečbou. Preto by mala byť pacientom po prekonaní onkologického ochorenia venovaná celoživotná starostlivosť [3].

Poďakovanie

Práca bola čiastočne financovaná z grantu MZ SR 2007/ 42-UK-18 a Grantu UK pre doktorandov a mladých vedeckých pracovníkov 443/ 2009.

MUDr. Ľubica Roziaková
http://staryweb.fmed.uniba.sk/patfyz
e-mail: lubica.roziakova@gmail.com

Doručeno do redakce: 23. 11. 2009
Přijato po recenzi: 28. 1. 2010


Zdroje

1. Bhatia S, Francisco L, Carter A et al. Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and functional status of long‑term survivors: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 2007; 110: 3784– 3792.

2. Bhatia S, Robison LL, Francisco L et al. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic‑ cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 2005; 105: 4215– 4222.

3. Mladosievičová B, Čáp J, Kaiserová E et al. Neskoré následky po cytostatickej liečbe v detstve. In: Mladosievičová B, Kaiserová E, Foltinová A et al (eds). Možné neskoré následky protinádorovej liečby v detstve. Bratislava: Slovak Academic Press 2007: 29– 55.

4. Faraci M, Békássy AN, De Fazio V et al. EBMT Paediatric and Late Effects Working Parties. Non‑ endocrine late complications in children after allogeneic haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 41 (Suppl 2): S49– S57.

5. Murdych T, Weisdorf DJ. Serious cardiac complications during bone marrow transplantation at the University of Minnesota, 1977– 1997. Bone Marrow Transplantation 2001; 28: 283– 287.

6. Armand P, Kim HT, Cutler CS et al. A prognostic score for patients with acute leukemia or myelodysplastic syndromes undergoing allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 28– 35.

7. Sorror M. Impacts of pretransplant comorbidities on allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (Suppl 1): 149– 153.

8. Kubešová H, Elbl L. Problematika kardiálních komplikací v souvislosti s transplantací krvetvorných bunek. In: Elbl L, Hrstková H, Chaloupka V et al (eds). Poškození srdce protinádorovou léčbou. Praha: Grada 2002: 118– 131.

9. Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM et al. Cardiac toxicity of high‑dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 323– 334.

10. Milone G, Mercurio S, Strano A et al. Adverse events after infusions of cryopreserved hematopoietic stem cells depend on non‑mononuclear cells in the infused suspension and patient age. Cytotherapy 2007; 9: 348– 355.

11. Windrum P, Morris TC, Drake MB et al. Variation in dimethyl sulfoxide use in stem cell transplantation: a survey of EBMT centres. Bone Marrow Transplant 2005; 36: 601– 603.

12. Kuruvilla J, Forrest DL, Lavoie JC et al. Characteristics and outcome of patients developing endocarditis following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 969– 973.

13. Tichelli A, Bhatia S, Socié G. Cardiac and cardiovascular consequences after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2008; 142: 11– 26.

14. Rackley C, Schultz KR, Goldman FD et al. Cardiac manifestations of graft versus‑ host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 773– 780.

15. Woywodt A, Haubitz M, Buchholz S et al. Counting the cost: markers of endothelial damage in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 1015– 1023.

16. Biedermann BC, Tsakiris DA, Gregor M et al. Combining altered levels of effector transcripts in circulating T cells with a marker of endothelial injury is specific for active graft‑ versus‑ host disease. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 1077– 1084.

17. Woywodt A, Scheer J, Hambach L et al. Circulating endothelial cells as a marker of endothelial damage in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2004; 103: 3603– 3605.

18. Tichelli A, Gratwohl A. Vascular endothelium as ‘novel’ target of graft‑ versus‑ host disease. Best Pract Res Clin Haematol 2008; 21: 139– 148.

19. Uderzo C, Pillon M, Corti P et al. Impact of cumulative anthracycline dose, preparative regimen and chronic graft‑ versus‑ host disease on pulmonary and cardiac function in children 5 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective evaluation on behalf of the EBMT Pediatric Diseases and Late Effects Working Parties. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 667– 675.

20. Tichelli A, Passweg J, Wójcik D et al. Late cardiovascular events after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective multicenter study of the Late Effects Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2008; 93: 1203– 1210.

21. Sakata‑ Yanagimoto MS, Kanda Y, Nakagawa M et al. Predictors for severe cardiac complications after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 1043– 1047.

22. Tichelli A, Bucher C, Rovó A et al. Premature cardiovascular disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2007; 110: 3463– 3471.

23. Basavaraju SR, Easterly CE. Pathophy­siological effects of radiation on atherosclerosis development and progression, and the incidence of cardiovascular complications. Med Phys 2002; 29: 2391– 2403.

24. Biedermann BC, Sahner S, Gregor M et al. Endothelial injury mediated by cytotoxic T lymphocytes and loss of microvessels in chronic graft versus host disease. Lancet 2002; 359: 2078– 2083.

25. Murata H, Janin A, Leboeuf C et al. Donor‑ derived cells and human graft‑ versus‑ host disease of the skin. Blood 2007; 109: 2663– 2665.

26. Gatt ME, Liebster D, Leibowitz D et al. Acute myocardial infarction after bone marrow transplantation: an unsuspected late complication. Ann Hematol 2003; 82: 136– 138.

27. Ghobrial IM, Bunch TJ, Caplice NM et al. Fatal coronary artery disease after unrelated donor bone marrow transplantation. Mayo Clin Proc 2004; 79: 403– 406.

28. Coplin WM, Cochran MS, Levine SR et al. Stroke after bone marrow transplantation: frequency, aetiology and outcome. Brain 2001; 124: 1043– 1051.

29. Nuver J, Smit AJ, Postma A et al. The metabolic syndrome in long‑term cancer survivors, an important target for secondary preventive measures. Cancer Treat Rev 2002; 28: 195– 214.

30. Couriel DR, Saliba R, Escalón MP et al. Sirolimus in combination with tacrolimus and corticosteroids for the treatment of resistant chronic graft‑ versus‑ host disease. Br J Haematol 2005; 130: 409– 417.

31. Taskinen M, Saarinen‑ Pinkala UM, Hovi L et al. Impaired glucose tolerance and dyslipidaemia as late effects after bone‑ marrow transplantation in childhood. Lancet 2000; 356: 993– 997.

32. Shalitin S, Phillip M, Stein J et al. Endocrine dysfunction and parameters of the metabolic syndrome after bone marrow transplantation during childhood and adolescence. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 1109– 1117.

33. Higgins K, Noon C, Davies M et al. Features of the metabolic syndrome present in survivors of bone marrow transplantation in adulthood. Bone Marrow Transplant 2004; 36: 279– 280.

34. Gurney JG, Ness KK, Sibley SD et al. Metabolic syndrome and growth hormone deficiency in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 107: 1303– 1312.

35. Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS et al. Hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, and diabetes mellitus in survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4401– 4407.

36. Baker KS, Ness KK, Steinberger J et al. Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of HCT: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 2007; 109: 1765– 1772.

37. Hoffmeister PA, Storer BE, Sanders JE. Diabetes mellitus in long‑term survivors of pediatric hematopoietic cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 81– 90.

38. Urbanová D, Mladosievicova B. Cardiotoxicity of antracycline treatment in the light of new bio­chemical diagnostic options. Vnitř Lék 2007; 53: 669– 677.

39. Elbl L, Vásová I, Navrátil M et al. Comparison of plasmatic levels of B‑ natriuretic peptide with echocardiographic indicators of left ventricle function after doxorubicin therapy. Vnitř Lék 2006; 52: 563– 570.

40. De Lemos JA, Morrow DA. Combining natriuretic peptides and necrosis markers in the assessment of acute coronary syndromes. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 (Suppl 4): S37– S46.

41. Horacek JM, Pudil R, Tichy M et al. Biochemical markers and assessment of cardiotoxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation in acute leukemia. Exp Oncol 2007; 29: 343– 347.

42. Masuko M, Ito M, Kurasaki T et al. Plasma brain natriuretic peptide during myeloablative stem cell transplantation. Intern Med 2007; 46: 551– 555.

43. Elbl L, Hrstkova H, Chaloupka V et al. Diagnostic possibilities of late cardiotoxic sequelae of chemotherapy with anthracyclines. Vnitř Lék 2002; 48: 981– 988.

44. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A et al. Recommended screening and preventive practices for long‑term survivors after hematopoietic cell transplantation joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 138– 151.

45. Carver JR, Shapiro CL, Ng A et al. American Society of Clinical Oncology clinical evidence review on the ongoing care of adult cancer survivors: cardiac and pulmonary late effects. J Clin Oncol 2007; 25, 3991– 4008.

46. Coghlan JG, Handler CE, Kottaridis PD. Cardiac assessment of patients for haematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 247– 263.

47. Sakiyama M, Kami M, Hori A et al. Regimen‑related toxicity following reduced‑ intensity stem‑ cell transplantation (RIST): comparison between Seattle criteria and National Cancer Center Common Toxicity Criteria (NCI‑ CTC) version 2.0. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 787– 794.

48. Wang XS. Pathophysiology of cancer‑related fatigue. Clin J Oncol Nurs 2008; 12 (Suppl 5): 11– 20.

49. National Comprehensive Cancer Net­work CRF Panel. Practice Guidelines in Oncology –  v.2.2005: Cancer‑ RelatedFatigue. Available from: http:/ / www.nccn.org/ professionals/ physician_gls/ PDF/ fatigue.pdf. 2005.

50. Barsevick AM, Newhall T, Brown S. Management of cancer‑related fatigue. Clin J Oncol Nurs 2008; 12 (Suppl 5): 21– 25.

51. National Cancer Center Common Toxicity Criteria (NCI-CTC), version 4.0, published 2009. Available from: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/ electronic_applications/ctc.htm#ctc_40.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 3

2010 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se