Intervenční zákroky u jedinců s myeloproliferativními chorobami – prevence a léčba poruch hemostázy


Surgical interventions in patients with myeloproliferative disease – prophylaxis and treatment of haemostatic disorders

Despite many decades of laboratory and clinical research of pathogenesis bleeding and thrombosis and the search for the identification of the risk factors, the accomplished results are unsatisfactory in clinical praxis. In our article, we discuss incidence, pathogenesis, clinical manifestation and the risk factors for coagulopathy in patients with myeloproliferative disease. The surgical procedures are associated with higher risk of morbidity and mortality. The aim of the article is the formulation of the recommendations concerning management of surgical interventions with the goal to reduce the risk of bleeding and thrombotic diathesis.

Key words:
myeloproliferative disorders – thrombosis – bleeding – surgical interventions


Autoři: P. Ďulíček;  J. Voglová;  J. Malý
Působiště autorů: Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(1): 61-66
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Přes mnohaletý výzkum patogeneze krvácivých a trombotických stavů a snahu identifikovat rizikové faktory poruch hemostázy nebylo z pohledu klinické praxe zatím dosaženo uspokojivých výsledků. V naší práci se zabýváme incidencí, patogenezí, klinickými projevy a rizikovými faktory poruch hemostázy u jedinců s myeloproliferativními chorobami. Intervenční zákroky jsou spojeny s větší morbiditou a mortalitou. Cílem práce je formulovat doporučení o zajištění chirurgických zákroků s vizí snížení rizik krvácení a trombózy.

Klíčová slova:
myeloproliferativní onemocnění – trombóza – krvácení – intervenční zákrok

Úvod

Myeloproliferativní onemocnění (MPD)jsou předmětem léčby nejen z pohledu poruchy krvetvorby, ale i z pohledu poruch hemostázy, které tyto choroby mohou provázet. Velmi zajímavý je fakt, že tyto změny v krevním srážení jsou nejen různě vyjádřené u jednotlivých onemocnění patřících do MPD, ale také v rámci jedné klinické jednotky. Poruchy se vyskytují jak v plazmatické části koagulace, tak zejména v primární hemostáze a jsou různé tíže. Navíc u ně­kte­rých nemocných se vyskytuje krvácivá diatéza, u ně­kte­rých trombotická, někdy obě najednou a někteří nemocní tyto problémy nemají vůbec. Během vývoje nemoci se může také koagulační nález měnit, např. při progresi hepatomegalie a koagulopatie z ní vyplývající. Protože poruchy krevního srážení jsou častou příčinou morbidity a mortality, a to zejména v souvislosti s intervenčními zákroky, zabýváme se v našem článku poruchami hemostázy u MPD s cílem formulovat na základě dostupné literatury a vlastních zkušeností postup při chirurgických zákrocích.

Incidence

Přesnou incidenci krvácivých a trombotických komplikací je jak u pravé polycytemie (PV), tak u esenciální trombocytemie (ET) obtížné určit [1,2]. Po zhodnocení publikovaných prací, které se věnují této problematice, lze však říci, že výskyt trombotických komplikací (arteriálních, venózních a v oblasti mikrocirkulace) převládá nad krvácivými, a to jak při manifestaci choroby, tak i v jejím průběhu [3]. Frekvence výskytu poruch hemostázy je ukázána v tab. 1 [4].


Podle ně­kte­rých recentních prací je však výskyt komplikací v době stanovení diagnózy nižší, což je vysvětlováno lepší (časnější) diagnostikou [5], nicméně výskyt komplikací během sledování zůstává stejný, což je naopak odrazem faktu, že přes pokroky v léčbě nedošlo k zásadnímu ovlivnění výskytu těchto příhod.

Patogeneze

V patogenezi krvácivých a trombotických příhod se mohou uplatňovat změny ve všech krevních elementech. Komplexně se změnami hemostázy (krvácení, trombóza) zabývá Landolfi et al [6].

  1. zvýšení hematokritu, počtu erytrocytů: Vztah mezi trombózou, hematokritem a in vitro parametry viskozity + faktoru tkáňové perfuze je komplexní. Vyšší hematokrit a počet erytrocytů vedou ke zvýšení viskozity krve a k zhoršení tkáňové perfuze [7], což spolu se zvýšením saturace kyslíkem vede ke zpomalení průtoku, zejména v mozkových cévách.
  2. trombocytemie: Zvýšení trombocytů je považováno za rizikový faktor pro trombotické příhody, zejména v počtech od 400 do 700 × 109/l. Proto také redukce počtu trombocytů pod 400 × 109/l vede ke snížení výskytu trombóz [8,9]. Je otázkou, do jaké míry se však na snížení výskytu trombóz podílí tromboredukce či současná myelosuprese [10]. Trombocytemie, zejména > 1 500 × 109/l, vede k získanému von Willebrandovu syndromu (vWS) a k zvýšenému riziku krvácení. Získaný von Willebrandův syndrom je charakterizován ztrátou velkých multimerů, což má za následek snížení funkce von Willebrandova faktoru (vWF). Měření antigenu vWF (vWF:Ag) či aktivity F VIII (F VIII:C) může být proto v normě [11]. Stanovení funkce vWF dává patologické výsledky – např. stanovení vWF:RCo (ristocetinový kofaktor vWF) či vWF:CB (collagen binding assay). Jedinci s MPD (PV a ET) a s poruchami mikrocirkulace mají zkrácený poločas přežívání krevních destiček, zvýšení b-tromboglobulinu (b-tg), destičkového faktoru 4 (PF4) a hladiny trombomodulinu, zvýšený výdej tromboxanu B2 (TxB2). Nasazení aspirinu vede nejen k úpravě klinických příznaků, ale i laboratorních [12].
  3. trombocytopatie: Porucha funkce trombocytů je častým nálezem. Byly popsány následující změny: získaný „storage pool deficiency“ [13], změny v metabolizmu kyseliny arachidonové vedoucí k patologické tvorbě tromboxanu A [14,15]. Dochází též ke změnám destičkových receptorů. U ET i PV může dojít ke snížení Gp Ib a Gp IIb/IIIa [16,17]. Průkaz těchto změn (průtokovou cytometrií) nevede však k přesnější identifikaci sklonu ke krvácení či trombóze. Byla pouze popsána korelace mezi zvýšenou expresí Gp IV a rizikem arteriální trombózy [17]. Změny primární hemostázy popisuje velmi instruktivně ve svém článku Michiels [18]. Při funkčním vyšetření trombocytů – měření agregace – je nejčastějším nálezem patologická agregace po adrenalinu (absence sekundární vlny), zvýšení prahu pro ADP. Normální bývá agregační odpověď po kyselině arachidonové a kolagenu. Agregační vyšetření však bohužel neidentifikuje jedince s vyšším rizikem krvácení či trombózy (při průkazu snížené, nebo naopak zvýšené agregace) [13,19,20]. Hodnocení funkce trombocytů lze provést také pomocí PFA-100 (platelet function analyzer, Dade Behring). Také zde dochází k prodloužení časů po adrenalinu [21]. Vyšetření pomocí PFA-100 se jeví jako rychlé vyšetření funkce trombocytů [22].
  4. aktivace leukocytů: Můžeme prokázat známky aktivace leukocytů (CD11b, zvýšení AF, buněčné elastázy a myeloperoxidázy) [23]. Průtokovou cytometrií lze detekovat zvýšení agregátů destiček s leukocyty a byla popsána dokonce korelace mezi zvýšeným počtem těchto agregátů a trombózami v oblasti mikrocirkulace. Vlastní leukocytóza představuje rizikový faktor pro trombózu u nemocných s PV [24]. Proto snížení počtu leukocytů vede ke snížení trombotických komplikací [10,24].

Klinické projevy

Mezi typické klinické projevy u jedinců s ET patří tromboembolické nebo hemoragické příhody nebo obojí u jednoho pacienta. Jsou u jednotlivých pacientů nepředvídatelné a laboratorní nálezy nekorelují s mírou rizika. Koagulopatie je pravděpodobně multifaktoriální etiologie s poruchami, které vedou k dysbalanci prokoagulačních a antikoagulačních mechanizmů [25].

Trombózy se vyskytují jak v oblasti venózní, arteriální, tak v oblasti mikrocirkulace. Celkově převládají trombotické příhody v oblasti arteriální nad venózními trombózami [2,4]. Cerebrovaskulární trombózy, trombózy věnčitých tepen a trombózy ve venózní oblasti jsou častější u PV než ET, u ET jsou naopak častější poruchy mikrocirkulace [2]. Mezi trombózami ve venózní oblasti je velký výskyt trombóz v tzv. neobvyklé lokalizaci (abdominální oblast, CNS) [26–30], kromě výskytu hluboké žilní trombózy na dolní končetině a plicní embolie [31]. U trombóz v. portae či Budd‑Chiariho syndromu je nález MPD velký (až 50 % případů) [27], zejména u mladých jedinců. Proto je velmi důležité v těchto situacích držet hodnoty trombocytů v normě. Proto je výhodná dostupnost léku, který není cytostatikem, a to Thromboreductinu® (anagrelid, AOP Orphan). Velmi nápomocný je v terapii Thromboreductinem® i pečlivě vedený registr [32], kde jsou data o účinnosti a bezpečnosti této terapie. Přínos hematologa v terapii Budd‑Chiariho syndromu je uvedena i ve Vnitřním lékařství [33]. Poruchy mikrocirkulace – bolesti hlavy, parestezie či erytromelalgie – jsou častější u ET než u PV. Někteří nemocní trpí tranzientními neurologickými komplikacemi, přechodnými poruchami vidění. Problémy vymizí po nasazení aspirinu a snížení počtu trombocytů pod 400 × 109/l [12]. Zde také u mladých jedinců je lékem volby výše uvedený Thromboreductin®. U jedinců s PV a trombocytemií zvýšený hematokrit a celková viskozita krve zhoršují projevy mikrocirkulární ischemie a trombóz ve větších žilách či arteriích. Snížení hematokritu signifikantně snižuje riziko arteriální a žilní trombózy ve velkých žilách, ale není prevencí mikrovaskulárních problémů.

Krvácení u ET a PV se projevuje zejména slizničním a kožním krvácením, ekchymózami, epistaxí, krvácením do dásní, u žen dochází k meno‑ a metroragiím [34]. Krvácivé projevy se často manifestují při vyšších hodnotách trombocytů a požití aspirinu [35]. Takto dochází např. k těžkým krvácením do gastrointestinálního traktu [36]. Jak již bylo uvedeno, trombocytemie může vést u MPD k získanému von Willebrandovu syndromu (2. typu) [37,38], který pak vede ke krvácivým projevům [39]. Byly popsány i případy získané hemofilie.

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory (RF) pro trombózu patří věk, osobní anamnéza trombózy, rizikové faktory kardiovaskulárních chorob, vrozené a získané trombofilní stavy.

Věk

Je obecně RF pro venózní tromboembolizmus (VTE) [40] a také u PV dochází k trombotickým komplikacím v závislosti na věku (1,8 případů na 100 pacientů/rok u jedinců mladších 40 let věku, zatímco u jedinců > 70 let věku je výskyt 5,1 na 100 pacientů/rok) [41]. Největší epidemiologická studie z roku 2003 prokázala, že riziko cerebrovaskulárních příhod je u nemocných starších 60 let 8,6krát větší než u mladších nemocných [42].

Osobní anamnéza (OA)

Je jasným nezávislým RF pro trombózu. Tato anamnéza společně s věkem je základem pro stratifikaci nemocných dle míry rizika a k zvážení zahájení cytoreduktivní terapie. Osobní anamnéza trombózy zvyšuje téměř 5krát riziko recidivy trombózy a spolu s věkem (nad 60 let) dokonce 17,3krát [42].

Rizikové faktory pro kardiovaskulární choroby

Kouření, arteriální hypertenze, vyšší cholesterol, cukrovka přispívají k riziku arteriálního tromboembolizmu, nutno však zdůraznit, že jednotlivé práce a studie nepřikládají jednotlivým faktorům stejný význam. Riziko arteriální trombózy stoupá zejména při kumulaci těchto faktorů. V epidemiologické studii ECLAP (European Collaboration on Low‑Dose aspirin in Polycythemia Vera), která byla analyzována [24], bylo hodnoceno 1 636 jedinců s PV (sledovaných 2,7 roku/± ± 1,3 roku). Studie prokázala, že kromě věku a OA trombotické komplikace se i ostatní rizikové faktory mohou podílet na výskytu kardiovaskulární morbidity a mortality [42]. Z 1 638 pacientů s PV mělo 205 jedinců trombózu. Jedinci s arteriální hypertenzí měli zvýšené (statisticky nevýznamné) riziko arteriální trombózy, které bylo signifikantně zvýšené u kuřáků. Nemocní s leukocytózou > 15 × 109/l měli signifikantní riziko trombózy ve srovnání s těmi, u kterých byl počet leukocytů < 10 × 109/l, a to zejména riziko infarktu myokardu [24].

Vrozené a získané trombofilní stavy

V posledních letech byla věnována velká pozornost vrozeným trombofilním stavům – zejména mutaci F V Leiden a mutaci protrombinu F IIG20210A. V retrospektivní studii z roku 2002 Ruggeri et al [43] prokázal vyšší výskyt F V Leiden u jedinců s venózní trombózou u PV a ET (16 %) než u jedinců u těchto chorob bez výskytu VTE (3 %). Vyšší sklon k trombóze mají jedinci s prokázanou mutací JAK 2-kinázy [44], zejména při výskytu trombózy v tzv. neobvyklých lokalizacích, např. Budd‑Chiari syndromu. K průkazu hyperkoagulačního stavu u jedinců s ET a PV byl použit trombin generační test a stanovení APC-rezistence [45]. U jedinců s ET a PV byla větší frekvence fenotypu získané APC-rezistence (pravděpodobně díky snížení volného proteinu S). Fenotyp APC-rezistence byl také ovlivněn přítomností JAK-2 kinázy.

Mezi rizikové faktory pro krvácení patří počet trombocytů, věk, antiagregační či antikoagulační terapie. Jak již bylo uvedeno, výše nemocní s počtem trombocytů > 1 000 × 109/l mají větší riziko krvácení.

Laboratorní vyšetření

K diagnostice poruch hemostázy nám slouží jak záchytné testy, tak testy speciální. Vzhledem k složitosti těchto vyšetření a jejich interpretaci patří diagnostika poruch hemostázy u MPD do center, která se zabývají poruchami krevního srážení. Nutno připomenout, že výsledky vyšetření primární hemostázy vždy nemusí korelovat s klinickými projevy. Vyšetření hemostázy se na našem pracovišti u nově diagnostikované MPD (idiopatické myelofibrózy, PV, ET) skládá z následujících testů:

Testy prováděné v 1. linii

plazmatická část koagulace: pro­trombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), trombinový čas (TT), D‑dimer, fibrinogen

primární hemostáza: PFA-100 (platelet function analyzer), retrakce plazmatického koagula, agregace trombocytů

trombofilní stavy vrozené: stanovení proteinu C, proteinu S, antitrombinu, mutace F V Leiden, mutace protrombinu F IIG20210A

trombofilní stavy získané:

  • v rámci antifosfolipidového syndromu: stanovení protilátky typu LA (lupus antikoagulans): aPTT na LA (aPTT s reagencií citlivou na LA), dRVVT (diluted Russelś Viper Venom Time), ACa (antikardiolipinové protilátky), protilátky proti β2-glykoproteinu I
  • JAK-2 kináza
  • vrozené či získané – stanovení homocysteinu

V případě podezření na získaný vWS: vWF:RCo, vWF:Ag, FVIII:C, krvácivost (Simplate).

Testy prováděné v 2. linii

Stanovení aktivity jednotlivých koagulačních faktorů, konfirmační testy při podezření na přítomnost LA (korekční test s hexagonálními fosfolipidy), vyšetření CD znaků na trombocytech pomocí průtokové cytometrie.

Celé spektrum těchto vyšetření není prováděno vždy u všech nově diagnostikovaných případů MPD, ale je individualizováno dle věku, stadia choroby aj.

Terapie

Cytoreduktivní terapie nevede k vyléčení základní choroby, ale slouží k prevenci či terapii trombohemoragických projevů. Před event. zahájením terapie je potřeba nemocného zařadit do jedné ze 3 skupin dle míry rizika trombotické komplikace. Do skupiny s vysokým rizikem patří jedinci starší 60 let a jedinci s osobní anamnézou (OA) trombotické příhody. Do skupiny se středním rizikem patří nemocní pod 60 let věku a jedinci bez předchozí anamnézy trombotické události, ale mají buď počet trombocytů nad 1 500 × 109/l, či alespoň jedno z následujících rizik (RF) pro kardiovaskulární nemoci: kouření, diabetes, vyšší cholesterol, arteriální hypertenzi. Do skupiny pacientů s nejnižším, resp. nízkým rizikem patří jedinci mladší 60 let, jedinci bez osobní anamnézy trombózy a jedinci bez rizikových faktorů. U nemocných s polycytemií vera je v rámci prevence VTE nutno udržovat hematokrit < 0,46 u mužů a < 0,42 u žen. U nemocných s PV, ale i ET, kteří patří do nejvyššího stupně rizika, je indikována cytoreduktivní terapie. Tato terapie je individuálně zvažována i u nemocných se středním rizikem. Jak postupovat v terapii ET a trombocytemie provázející jiné myeloproliferativní choroby, je formulováno i v našem písemnictví [46].

V tab. 2 je ukázána stratifikace nemocných dle míry rizika trombózy [3]. 


Intervenční zákroky u jedinců s MPD

Pacienti s MPD mají vyšší riziko morbidity a mortality během chirurgického zákroku. Riziko je zejména tehdy, když základní onemocnění není dobře pod kontrolou z hlediska počtu erytrocytů (vyšší hematokrit) a trombocytů. Pokud je počet trombocytů v době zákroku > 1 000 × 109/l, lze očekávat krvácivé komplikace. Navíc musíme vzít v úvahu, že po operaci může dojít k sekundární trombocytóze, což bývá více vyjádřeno u nemocných s MPD. To je ještě výraznější, pokud je indikována splenektomie [47].

V případě intervenčního zákroku pak postupujeme následovně:

Plánovaný zákrok:

Aktuální zhodnocení:

  1. Rodinná anamnéza výskytu VTE či průkazu vrozeného trombofilního stavu.
  2. Věk: zvyšuje riziko VTE, ale také krvácení při event. antikoagulační terapii.
  3. OA: nejcennějším údajem je průběh zákroku při již manifestním MPD, v kontextu se stadiem choroby a terapií.
  4. Laboratorního vyšetření s vědomím, že testy in vitro neodráží vždy situaci in vivo; lze celkem dobře interpretovat (z klinického hlediska) testy plazmatické části koagulace, ale obtížně primární hemostázy. Testy provádíme v rozsahu 1. linie (viz výše), kromě vyšetření trombofilního stavu.
  5. Charakter výkonu – lokalizace, délka:zařazení do skupiny dle míry rizika VTE [48]; zástava krvácení – možnost lokální komprese.

Vlastní příprava:

  1. úprava hematokritu do normy; u jedinců s PV riziko trombózy koreluje s hematokritem, proto je nutné dosáhnout hodnoty hematokritu stejně a méně 0,46 u mužů, resp. 0,42 žen [49]
  2. počet trombocytů < 400 × 109/l
  3. vysazení anopyrinu 5–7 dnů před výkonem; zejména kde lze očekávat krvácení nebo kde i minimální krvácení je nežádoucí – neurochirurgie [50]
  4. kontrola INR při užívání warfarinu 5–7 dnů před výkonem a jeho vysazení; nasadit LMWH, a to v dávce vycházející z indikace warfarinu (od dávky profylaktické až po terapeutickou)
  5. zvážit podání plazmy: u koagulopatie při hepatopatii, trombokoncentrátu: při OA krvácení v souvislosti s intervenčním zákrokem (při normálních testech plazmatické části koagulace a vyloučení lokální příčiny krvácení), při patologickém nálezu při vyšetření primární hemostázy a u zákroků s vysokým rizikem krvácení nebo kde i minimální krvácení je nežádoucí
  6. po zákroku při dobrém průběhu, a pokud neočekává chirurg krvácivé komplikace, lze nasadit anopyrin zpět 2. den, a to také v kontextu indikované profylaktické dávce LMWH
  7. užívání anagrelidu (Thromboreductinu®) v terapeutických dávkách nezvyšuje riziko krvácení

Emergentní zákrok:

1. laboratorní vyšetření: statim KO, PT, aPTT, TT, fibrinogen, D‑dimer, (event. krvácivost);

  • po výkonu profylaktická dávka LMWH

2. u jedinců na antiagregační terapii: trombokoncentrát:

  • u zákroku s vysokým rizikem krvácení – např. neurochirurgické zákroky
  • u OA krvácení při normální plazmatické koagulaci a vyloučení lokální příčiny
  • individuálně dle typu zákroku či event. dle průběhu zákroku

3. u jedinců na antikoagulační terapii warfarinem: podání Kanavitu (K1 vitaminu) v dávce 1–3 mg

plazma či koncentrát obsahující F II, F VII, F IX, F X (např. Prothromplex či Ocplex) – dle hmotnosti jedince, aktuální hodnotě INR, času, který máme k dispozici a možností volumového zatížení; po operaci pak návrat k antiagregační či antikoagulační terapii

Závěr

Trombotické a krvácivé komplikace jsou nejčastější příčinou morbidity a mortality u jedinců s chronickými myeloproliferativními chorobami. Toto riziko ještě stoupá ve vyšším věku a při přítomnosti dalších rizikových faktorů a v souvislosti s operačním zákrokem. Proto je zcela nezbytná dobrá znalost všech úskalí. Plánované větší operační zákroky by měly být prováděny v centrech, která mají klinické zkušenosti, laboratorní vybavení a dostupné léčebné prostředky.

Práce byla podpořena výzkumným projektem č. 00179906 Ministerstva zdravotnictví České republiky.

Doručeno do redakce: 11. 10. 2009

Přijato po recenzi: 13. 1. 2010

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

www.fnhk.cz

e‑mail: dulicpet@fnhk.cz, PetrDulicek@seznam.cz


Zdroje

1. Schafer AI. Bleeding and thrombosis in the myeloproliferative disorders. Blood 1984; 64: 1–12.

2. Landolfi R, Rocca B, Patron C. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative dis­orders: mechanism and treatment. Crit Rev Oncol Hematol 1995; 20: 203–222.

3. Elliot MA, Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythemia vera and essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2004; 128: 275–290.

4. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G et al. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990; 8: 556–562.

5. Jensen MK, de Nully Brown P, Nielsen OJ et al. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythaemia in a well defined geographical area. Eur J Haematol 2000; 65: 132–139.

6. Landolfi R, Cipriani MC, Novarese L. Thrombosis and bleeding in polycythemia vera and essential thrombocythemia: pathogenic mechanism and prevention. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 617–633.

7. Pearson TC. Hemorhelologic considerations in the pathogenesis of vascular occlusive events in polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 433–439.

8. Regev A, Stark P, Blickstein D et al. Thrombotic complications in essential thrombocythemia with relatively low platelet counts. Am J of Haematol 1997; 56: 168–172.

9. Storen EC, Tefferi A. Long‑term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001; 97: 863–866.

10. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J of Med 1995; 332: 1132–1136.

11. Michiels JJ, Budde U, van der Planken M et al. Acquired von Willebrand syndromes: clinical features, etiology, pathophysiology, classification and management. Bailliereś Best Pract Clin Heamatol 2001; 14: 401–436.

12. Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W et al. Platelet – mediated erythromelalgic, cerebral, ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic manifestations in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera: a distinct aspirin‑responsive and coumadine‑resistant arterial thrombophilia. Platelets 2006; 17: 528–544.

13. Wehmeier A, Fricke S, Scharf RE et al. A prospective study of haemostatic parameters in relation to the clinical course of myeloproliferative disorders. Eur J Haematol 1990; 45: 191–197.

14. Schafer AI. Deficiency of platelet lipoxygenase aktivity in myeloproliferative disorders. N Engl J of Med 1982; 306: 381–386.

15. Rocca B, Ciabattoni G, Tartaglione R et al. Increased thromboxane bio­synthesis in essential thrombocythemia. Tromb Haemost 1995; 74: 1225–1230.

16. Le Blanc K, Lindahl T, Rosendahl K et al. Impaired platelet binding of fibrinogen due to the lower number of GPIIB/IIIA receptors in polycythemia vera. Thrombosis Research 1998; 91: 287–295.

17. Jensen MK, de Nully Brown P, Lund BV et al. Increased platelet activation and abnormality membrane glycoprotein content and redistribution in myeloproliferative disorders. Br J Haematol 2000; 110: 116–124.

18. Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W et al. The paradox of platelet activation and impaired function: platelet‑von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Tromb Hemost 2006; 32: 589–604.

19. Barbui T, Cortelazzo S, Viero P et al. Thrombohaemorrhagic complications in 101 cases of myeloproliferative disorders: relationship to platelet number and function. Eur J Cancer Clin Oncol 1983; 19: 1593–1599.

20. Fenaux P, Simon M, Caulier MT et al. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer 1990; 66: 549–556.

21. Cesar JM, de Miquel D, Garcia Avello A et al. Platelet dysfunction in primary thrombocythemia using the platelet function analyzer, PFA‑100. Am J Clin Pathol 2005; 123: 772–777.

22. Trelinski J, Tybura M, Chojnowski K. The assessment of platelet function in patients with essential thrombocythemia. Pol Merkur Lekarski 2008; 25: 19–22.

23. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V et al. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood 2000; 96: 4261– 4266.

24. Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood 2007; 109: 2446–2552.

25. André‑Kerneïs E, Gaussem P. Role of platelet dysfunction in the haemostatic manifestations occurring during essential thrombocythaemia. Ann Biol Clin 2004; 62: 279–290.

26. Cardin F, Graffeo M, McCormick PA et al. Adult „idiopathic“ extrahepatic venous thrombosis. Importance of putative „latent“ myeloproliferative disorders and comparison with cases with known etiology. Dig Dis Sci 1992; 37: 335–339.

27. Denninger MH, Chait Y, Casadevall N et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000; 31: 587–591.

28. Anger BR, Seifried E, Scheppach J et al. Budd‑Chiari syndrome and thrombosis of other abdominal vessels in the chronic myeloproliferative diseases. Klinische Wochenschrift 1989; 67: 818–825.

29. Bazzan M, Tamponi G, Schinco P et al. Thrombosis‑free survival and life expectancy in 187 consecutive patients with essential thrombocythemia. Ann Hematol 1999; 78: 539–543.

30. Lengfelder E, Hochhaus A, Kronawitter U et al. Should a platelet limit of 600 × 109/l be used as a diagnostic criterion in essential thrombocythaemia? An analysis of the natural course including early stages. Br J of Haematol 1998; 100: 15–23.

31. Najman Y, Mugnier P, Dresch C et al. Polycythemia vera in young people: an analysis of 58 cases diagnosed before 40 years. Br J Haematol 1987; 67: 285–291.

32. Penka M, Schwarz J, Pavlík T et al: Výsledky léčby nemocných s esenciální trombocytemií a dalšími myeloproliferacemi provázenými trombocytemií – zpráva z registru pacientů léčených Thromboreductinem®. Vnitř Lék 2009; 55: I–XII.

33. Dulíček P, Malý J. Budd‑Chiari syndrom – úloha hematologa v multidisciplinárním přístupu. Vnitř Lék 2008; 54: 842–845.

34. Randi ML, Stucco F, Rossi C et al. Thrombosis and hemorrage in thrombocytosis: evaluation of a large cohort of patients (357 cases). J Med 1991; 22: 213–223.

35. Kessler CM, Klein HG, Havlik RJ. Uncontrolled thrombocytosis in chronic myeloproliferative disorders. Br J Haematol 1982; 50: 157–167.

36. Colombi M, Radaelli F, Zocchi L et al. Thrombotic and hemorrhagic complications in essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients. Cancer 1991; 67: 2926–2930.

37. Budde U, Scharf RE, Franke P et al. Elevated platelet count as a cause of abnormal von Willebrand factor multimer distribution in plasma. Blood 1993; 82: 1749–1757.

38. Budde U, van Genderen PJ. Acquired von Willebrand disease in patients with high platelet counts. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 425–431.

39. Federici AB. Acquired von Willebrand syndrome: an underdiagnosed and misdiagnosed bleeding complication in patients with lymfoproliferative and myeloproliferative disorders. Semin Hematom 2006; 43 (Suppl 1): S48–S58.

40. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk, and interaction. Semin Hematol 1997; 34: 171–187.

41. Grupo Italiano Studio Policitemia (GISP), Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. An Intern Med 1995; 123: 656–664.

42. Barbui T, Finazzi G. Indications for cytoreductive therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology 2003; 95: 202–209.

43. Ruggeri M, Gisslinger H, Tosseto A et al. Factor V Leiden mutation carriership and venous thromboembolism in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Hemat 2002; 71: 1–6.

44. Landolfi R, Di Gennaro L, Falanga A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenic factor and speculation. Leukemia 2008; 22: 2020–2028.

45. Marchetti M, Castoldi E, Spronk HM et al. Trombin generation and activated protein C resistence in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood 2008; 1112: 4061–4068.

46. Penka M, Schwarz J, Pytlík R et al. Doporučený postup diagnostiky a terapie esenciální trombocytemie a trombocytemie provázející jiné myeloproliferativní choroby. Vnitř Lék 2005; 51: 555–565.

47. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM et al. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasma: a single‑institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 2226–2233.

48. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic therapy. Chest 2004; 126: 341S.

49. Pearson TC. Hemorheologic considerations in the pathogenesis of vascular occlusive events in polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 433–439.

50. Barbui T, Barosi G, Grossi A et al. Practise guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Experimental Hematology. Hematologica 2004; 89: 215–232.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství
Článek Recenze

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 1

2010 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se