Antifosfolipidový syndrom v roce 2009


Antiphospholipid syndrome in the year 2009

Antiphospholipid syndrome is a prothrombotic disorder characterized by vascular occlusions and/or pregnancy morbidity in the presence of antiphospholipid antibodies. These autoantibodies represent a large and heterogenous family of circulating immunoglobulins usually identified as anticardiolipin antibodies and antibodies directed against β2-glykoprotein I or as lupus anticoagulant. A number of criteria for diagnosis of antiphospholipid syndrome have been proposed. In this review, we focused on long‑term process of diagnostic procedures development and future directions in scientific research in this field.

Key words:
antiphospholipid syndrome – diagnosis


Autoři: A. Buliková ;  J. Zavřelová ;  M. Penka
Působiště autorů: Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(3): 253-262
Kategorie: XV. Pařízkovy dny, Nový Jičín, 26.–27. březen 2009

Souhrn

Antifosfolipidový syndrom představuje trombofilní dispozici charakterizovanou cévními okluzemi a/nebo těhotenskou morbiditou za přítomnosti antifosfolipidových protilátek. Tyto autoprotilátky představují velkou a heterogenní skupinu cirkulujících imunoglobulinů, které jsou rozpoznávány jako protilátky antikardiolipinové, jako protilátky namířené proti β2-glykoproteinu I nebo jako lupus antikoagulans. Doposud byla navržena řada diagnostických kritérií pro antifosfolipidový syndrom. V tomto přehledu jsme se zaměřili na dlouhý proces vývoje diagnostických metod a směry budoucího vědeckého výzkumu tohoto problému.

Klíčová slova:
antifosfolipidový syndrom – diagnóza

Přehled dosavadních klasifikačních doporučení u antifosfolipidového syndromu

Antifosfolipidový syndrom (APS) patří k nejčastějším získaným trombofilním dispozicím [1]. Jde o klinicko‑laboratorní jednotku s výskytem antifosfolipidových protilátek a současně přítomných klinických projevů. Byl popsán Hughesem [2] v roce 1983, v laboratorní diagnostice upřesněn ve spolupráci s Harrisem v roce 1986 [3], ale v kontextu tehdejších poznatků, které připisovaly hlavní roli sérologické diagnostice, byl nazván syndromem antikardiolipinovým. Je tomu právě 20 let, co několik prací jednak shrnulo možné klinické projevy u nemocných s výskytem antifosfolipidových protilátek (APA), dalo do souvislosti výši titru protilátek a klinickou manifestaci [4,5], přinášelo informaci o výskytu této nosologické jednotky i u nemocných bez systémového onemocnění [6,7] a použilo poprvé pojem primární antifosfolipidový syndrom (PAPS). Z tohoto pohledu je možné rok 2009 charakterizovat jako „malé výročí“, naplněné úsilím nejen o rozpoznání patofyziologických mechanizmů na cestě od průkazu autoprotilátky ze skupiny antifosfolipidových ke klinickým projevům, ale zejména úsilí o nastavení jasných kritérií pro správnou diagnózu této klinicko‑laboratorní jednotky.

Na základě svých vlastních zkušeností stanovili první předběžná kritéria APS u nemocných u systémového lupus erythematosus (SLE) autoři ze skupiny kolem Donata Alacróna-Segovii [8]. Tato kritéria jsou shrnuta v tab. 1. O rok později Piette et al [9] stanovili kritéria, za nichž lze vyloučit PAPS a je nutno uvažovat o rozvoji systémového onemocnění (tab. 2). Jejich systém se zdá užitečným i dnes při rutinní péči o nemocné s antifosfolipidovými protilátkami. První ucelené diagnostické schéma APS vzniklo z workshopu, který navazoval na 8. mezinárodní konferenci o antifosfolipidových protilátkách v Sapporu v roce 1998 [10]. Tato kritéria doznala širokého klinického uplatnění a jejich hodnocení bylo uplatněno v řadě klinických hodnocení, jejichž výsledky jsou v klinické praxi doposud široce využívány (tab. 3).

jp_34151_f_1
jp_34151_f_1

jp_34151_f_2
jp_34151_f_2

jp_34151_f_3
jp_34151_f_3

Poslední revize diagnostických kritérií navazovala na 11. mezinárodní kongres o antifosfolipidových protilátkách v Sydney v roce 2004 [11]. Přehled předkládá tab. 4. Doporučení upřesňuje, za jakých okolností může být diagnóza klinické manifestace potvrzena. Mezinárodní konsenzus navíc určuje časové rozhraní mezi klinickou manifestací a průkazem autoprotilátek připouštějící kauzální souvislost, a tudíž diagnózu APS – je to nejméně 12 týdnů (umožňující opakovaný průkaz protilátky) a nejvíce 5 let. Je taktéž doporučeno rozlišovat případy, u nichž je zjištěn další rizikový faktor klinické manifestace, a ty, u nichž takováto příčina nalezena nebyla. Přídatné rizikové faktory shrnuje tab. 5.

jp_34151_f_4
jp_34151_f_4

jp_34151_f_5
jp_34151_f_5

Experti se navíc shodli v názoru, že je účelné rozlišovat mezi nemocnými skupiny, podle nichž byla stanovena laboratorní diagnóza antifosfolipidového syndromu. Kombinovaný průkaz různých antifosfolipidových protilátek má totiž vyšší asociaci s trombotickými komplikacemi. Klasifikaci upřesňuje tab. 6. Naopak rozlišení primárního a sekundárního antifosfolipidového syndromu nepřináší pro klasifikaci žádnou výhodu.

jp_34151_f_6
jp_34151_f_6

Toto poměrně striktní vymezení dia­gnostických kritérií má své důvody. Ně­kte­ré publikace totiž uvádí, že poměrně nízký počet nemocných dlouhodobě léčených antikoagulační léčbou z indikace APS ve skutečnosti má jasně potvrzenou definitivní diagnózu syndromu, a mohou proto být takto léčeni neoprávněně [12].

Pro diagnózu APS revidovaný mezinárodní konsenzus [11] nedoporučuje hodnotit jako projev trombotické manifestace, a tudíž použít jako nezávislé klinické kritérium pro klinickou manifestaci antifosfolipidového syndromu následující stavy, bez ohledu na jejich častý výskyt v přítomnosti antifosfolipidových protilátek:

s APA asociovanou chorobu srdečních chlopní – echokardiografická de­tekce postižení mitrální a/nebo aor­tální chlopně regurgitací a/nebo stenózou; definované postižení chlopně – ztluštění > 3 mm, lokalizace ztluštění v proximální nebo střední části, nepravidelné nodulace na síňové straně mitrální chlopně a na vaskulární straně aortální chlopně, případně histopatologický nález Libmanovy-Sacksovy endokarditidy u pacientů se SLE (vyloučení anamnézy revmatické horečky, infekční endokarditidy)

s APA asociovaným livedo reticularis – rozlišují se 4 typy – jemné (< 10 mm) pravidelné livedo regularis, velké (≥ 10 mm) pravidelné livedo regularis, jemné nepravidelné livedo racemosa a velké livedo racemosa (vyloučení zánětlivých cévních změn)

s APA asociovaná nefropatie – trombotická mikroangiopatie zahrnující aterioly a glomerulární kapiláry a/nebo fibrózní intimální hyperplazie s tromby s nebo bez rekanalizace, fibrózní a/nebo fibrocelulární okluze arterií a ateriol, fokální kortikální atrofie, příp. tubulární tyroidizace (tj. morfologie napodobující strukturu štítné žlázy) – velké zóny atrofických glomerulů s eozinofilním ob-sahem (současně vyloučena vaskulitida, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko‑uremickýsyndrom, maligní hypertenze)

s APA asociovaná trombocytopenie – počet trombocytů < 100 × 109/l nejméně 2krát v odstupu 12 a více týdnů (vyloučení trombotické trombocytopenie purpury, diseminované intravaskulární koagulace a he­pa­rinem in­-dukované trombocytopenie), je do­poručována subklasifikace na stavy provázející systémový lupus erythematodes a pacienty bez této diagnózy.

Laboratorní diagnostika antifosfolipidového syndromu

Sérologická diagnostika

Ačkoli od prvního popisu antifosfolipidových protilátek Harrisem včetně doporučených metod detekce v roce 1983 [13] byla stále snaha o standardizaci vyšetření [14–18], není možné ani dnes označit detekci APA za spolehlivou. V oblasti sérologické diagnostiky přineslo zavedení diagnostických schémat [6,10,11] jistý pokrok; byla zavedena detekce protilátek proti β2-glykoproteinu I (antiβ2-GPI) jako standardní vyšetření a taktéž upřesněn způsob stanovení včetně nastavení “cut‑off” limitů pro jednotlivé typy pozitivních nálezů [11].

Zejména poměrně vágní nastavení „středních nebo vyšších hladin“ ACLA ze Sapporo kritérií ustoupilo konkrétním hodnotám, byť bylo zavedeno dvojí možné nastavení. Kolem nových kritérií ze Sydney se v posledních 2 letech rozproudila poměrně široká diskuze, která si klade za cíl vyjasnit váhu pozitivních nálezů ve vztahu ke klinickým projevům. Jedním z prvních, kdo tuto debatu zahájili, byli Swadzba at al [19], kteří zjistili, že revidovaná kritéria jsou více senzitivní, ale méně specifická a nejvyšší riziko trombózy přináší kombinovaný nález lupus antikoagulans (LA) a antiβ2-GPI ve třídě IgG, resp. i LA a protilátky proti kardiolipinu (ACLA) ve třídě IgG. Navíc prokázali, že je‑li za pozitivní výsledek ACLA považována hodnota přesahující 99. percentil (v jejich práci 26 GPL a 27 MPL), jde o hodnoty zřetelně nižší nežli arbitrálně stanovené hladiny > 40 GPL či MPL, čímž se toto kritérium opět stává méně specifické pro diagnózu APS. K podobným závěrům dospěla i Amelia Ruffatti [20]. Prokázala, že je‑li pozitivita pouze v ACLA IgG, liší se při definování jedním či druhým způsobem 83,3 % vzorků, je‑li současná pozitivita s LA nebo s antiβ2-GPI IgG, pak se liší jen 26,1 % vzorků a žádný rozdíl nebyl nalezen při stanovení hladin v případě, že byl současný průkaz všech 3 typů autoprotilátek. Navíc ale zdůraznila, že zatímco je jasná asociace mezi klinickou manifestací trombózy a titry ACLA > 40 GLP, zcela jiná je situace ve vztahu k poruchám gravidity, kde je klinická manifestace u hladin < 40 GPL běžná. Navrhuje užívat rozdílné nastavení cut‑off pro predikci rizika trombózy a jiné pro těhotenskou morbiditu. Debata zkušených odborníků v této současné době pokračuje [21–24]. Názory jsou poměrně odlišné. Poměrně razantní změny navrhuje skupina kolem Moniky Galli [21], která doporučuje zrušit úplně vyšetřování ACLA a u anti‑β2-GPI protilátek vyšetřovat jen IgG třídu. Zdá se, že zrušení vyšetřování ACLA je řadou odborníků hodnoceno jako předčasné [22,23]. Při případném vyšetřování jen IgG třídy anti‑β2-GPI je třeba mít na paměti, že izotyp protilátky se může u ně­kte­rých nemocných v průběhu sledování měnit. Proto je spíše doporučeno vyšetřovat oba izotypy s tím, že protilátky ve třídě IgM je potřeba považovat za spojené s nižším rizikem rozvoje trombotických komplikací.

Sérologická diagnostika APS je špatně standardizována [25]. Nicméně při naplnění „minimálních požadavků“ daných Evropským fórem o antifosfolipidových protilátkách [26], při užívání tzv. Louisvillských kalibrátorů a Koikeho monoklonálních protilátek (HCA, EY2C9) jako kontrolního materiálu, je intra- i intermetodická variabilita příznivá [24]. V této souvislosti je nutné si uvědomit, že v současné době vyšetřuje antifosfolipidové protilátky i v našich podmínkách řada laboratoří. Ty jistě musí procházet sy­stémem externí kontroly kvality, ale v naprosté většině případů klinik nemá mnoho informací o tom, jak je správnost výsledků z té které laboratoře zajištěna a jaká kritéria ta která laboratoř používá pro „cut‑off“ pozitivních a negativních nálezů. V tomto ohledu by měl být ze strany klinických lékařů vyvíjen tlak na to, aby spolu s výsledky nemocného dostávali od laboratoří také informaci o těchto skutečnostech.

Pokrok v sérologické diagnostice v poledních letech směřoval k vývoji metod, které detekují protilátky namířené proti I. doméně β2-glykoproteinu I(resp. proti epitopu Gly40-arg43), které jsou spojeny s nejvyšším rizikem trombózy a zachycují ty imunoglobuliny, které vedou k fenoménu LA [27].

Diagnostika lupus antikoagulans

Taktéž průkaz LA je poměrně komplikovaný a již řadu let je dán poměrně detailní postup jeho stanovení dle schválení standardizačního výboru Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (SSC ISTH) [28]. O něco novějším dokumentem je doporučení Britského výboru pro standardizaci v hematologii (BCSH) [29]. Nejdůležitější podmínky obou doporučení shrnuje tab. 7. I tato kritéria jsou v současné době podrobována poměrně rozsáhlé revizi [21]. Několik prací z posledních let analyzovalo, nakolik je diagnostika LA spolehlivá. Dle velké italské studie [30] se nezdá, že by ve specializovaných centrech byl častý průkaz falešně pozitivních výsledků. K preciznímu stanovení může napomoci porovnání s klinickým nálezem u nemocného a taktéž stanovení kompletního profilu APA.

jp_34151_f_7
jp_34151_f_7

Situace je ještě více komplikovaná, chceme‑li provést diagnostiku LA za podmínek antitrombotické léčby. Při použití nefrakcionovaného he­pa­rinu nejméně 1/4 laboratoří poskytuje falešně pozitivní výsledky [31–33], a to bez ohledu na skutečnost, že komerčně dostupné reagencie obsahují antihe­pa­rinové substance (polybren nebo he­pa­rinázu). I když je použit he­pa­rin nízkomolekulární (LMWH), nelze s jistotou interferenci vyloučit [32,33]. Je zřejmé, že je potřeba revize původního SSC ISTH doporučení. V současné době je iniciována práce na vytvoření nových doporučení [32]. Hlavním úkolem pro SSC ISTH v této oblasti je příprava referenčního materiálu pro diagnostiku LA, která je plánována do roku 2010 [32]. Situace je taktéž problematická za okolností nastavení perorální antikoagulační léčby dikumarolovými preparáty. Tuto situaci je navrhováno řešit nejméně 4 způsoby, i když je nutno říci, že žádná z nich není optimální. Jednak je možno vyšetřit LA za 2 týdny po vysazení vitamin K inhibitorů; i když je možnost recidivy v takto krátkém období nízká, nelze ji úplně vyloučit. Převedení na LMWH situaci kompletně neřeší, protože arteficiální ovlivnění tímto preparátem se 100% jistotou vyloučit nelze. Druhou možností je vyšetření na warfarinu s použitím směsi s normální plazmou stejného objemu. Za takovýchto podmínek mohou uniknut stanovení LA nízkého titru. Třetí možností je stanovení poměru časů testů dvou hadích jedů, z nichž první je a druhý není závislý na fosfolipidech – poměr času textarinového a ekarinového [34]. I když z vlastních zkušeností víme, že tento test je pro diagnostiku LA použitelný [35], ačkoli zřejmě poměrně náročná diagnostika a špatná možnost standardizace takovéhoto vyšetření vyloučila možnost tohoto testování z rutinní laboratorní praxe. Další možností je sériové vyšetření při vysokých a nízkých koncentracích fosfolipidů [36]. Fakt, který umožňuje tuto možnost použít, spočívá ve skutečnosti, že prodloužení koagulačního testu způsobené přítomností LA je zřetelně ovlivněno zvýšenou koncentrací fosfolipidů. Zkrácení koagulačního testu navozené fosfolipidy není závislé na prodloužení běžného koagulačního testu navozeného užíváním inhibitorů vitaminu K [35]. Všechny tyto závislosti je nutno dát do kontextu s potřebou opakovaného stanovení LA v časovém odstupu 12 týdnů. Navíc nelze pominout skutečnost, že LA je často diagnostikován u nemocných hospitalizovaných na JIP [37], i když příčiny tohoto pozorování nejsou ve všech souvislostech vyjasněny.

I poslední mítink SSC ISTH ve Vídni v červenci roku 2008 se problematikou diagnózy LA intenzivně zabýval. V oblasti preanalytické přípravy byl řešen zejména vliv koncentrace citrátu sodného (0,109 či 0,129 M) při odběru vzorků krve, podobně jako vliv zbytkových trombocytů či jejich části při preanalytickém zpracování vzorku [38]. Protože vliv koncentrace citrátu byl zjištěn jen výjimečně, mítink k němu nezaujal žádné jasné stanovisko. Plazma používaná k detekci LA by měla být přísně bezdestičková, připravená nejlépe dvojitou centrifugací; alternativně lze použít filtraci plazmy s membránovými póry < 0,22 μm, i když i o tomto způsobu bylo diskutováno a nelze vyloučit ovlivnění aktivity F VIII, von Willebrandova faktoru, fibrinogenu a F IX v takto připravených vzorcích. Je‑li provedeno vyšetření v časovém odstupu, je nutné provést zmražení vzorku tak rychle, jak je to jen možné v tekutém dusíku, a vzorky uchovávat při –80 °C. Před vyšetřením je třeba vzorky rozpustit ve vodní lázni do úplné homogenizace plazmy. Jako první stupeň detekce je doporučen screening nejméně 2 testy; nejčastěji je doporučováno použití 2 testů se sníženým obsahem fosfolipidů; jednak testu s jedem z Russelovy zmije (dRVVT), který je asociován s nejvyšším rizikem trombotických komplikací, je vysoce senzitivní a přitom má relativně nízkou variabilitu. Jako druhý test je doporučován test na bázi aktivovaného parciálního tromboplastinového testu (aPTT), a to za předpokladu, že je proveden za přítomnosti siliky jako aktivátoru a nízkého obsahu fosfolipidů. Standardizační výbor nedoporučil kaolinový čas pro problematické chování při automatickém zpracování, aPTT s obsahem kyseliny elagové jako aktivátoru, neboť toto uspořádání je k přítomnosti LA necitlivé, a navíc nedoporučil rutinní užívání ředěného testu na bázi protrombinového času pro jeho variabilitu, podobně jako poměru času textarinu/ekarinu pro chybění komerčně dostupných reagencií. Tato doporučení znamenají jistý pokrok v názorech a zkušenostech při srovnání s doporučeními z předchozích let a jsou jistou známkou potřeby revize i způsobu diagnostiky LA [21]. Je‑li prováděno testování přítomnosti LA za antikoagulační léčby dikumarolovými preparáty, je nejčastěji používaným řešením diluce vzorku nemocného stejným objemem normální plazmy, která však musí mít tytéž vlastnosti, jaké jsou podmínkou preanalytického zpracování vzorku pacienta (tj. bezdestičková, s normálním obsahem koagulačních faktorů). Vyšetřování tímto způsobem by nemělo proběhnout u nemocných, u nichž je antikoagulační léčba nastavena mimo spolehlivě ovlivnitelné rozmezí, zahrnující hodnoty INR < 1,5 a > 3,0. V této době byla publikována zpráva o tom, jak různé laboratoře naplňují publikovaná doporučení pro testování lupus antikoagulans inhibitorů [40]. Většina laboratoří akceptuje doporučení použití bezdestičkové plazmy, použití 2 a více screeningových testů a nepoužívání sérologických metod ke konfirmaci LA. Nicméně akceptace doporučení často selhává v detekci deficitu faktorů či přítomnosti jejich inhibitorů jako příčiny abnormality bazálních testů koagulace. Zejména fakt, že většina laboratoří neprovádí testování aktivity faktorů vnitřního systému, i když je prokázána korekce ve směsných studiích, je informací k zamyšlení. Krok diagnostiky LA, který zahrnuje právě směsné testování, se zdá být jedním z nejproblematičtějších [41]. Podobně jako u jiných laboratorních nálezů se zdá být nejdůležitějším nastavení vlastních „cut‑off“ v posouzení pozitivních a negativních nálezů.

Není úplně jasné, zda lze rozlišovat „silné“ a „slabé“ inhibitory, resp. zda má klinický význam nějakým způsobem LA kvantifikovat. Předpokládá se, že by toto mohlo být užitečné pro stratifikaci pacientů dle rizika. K určení titru LA lze použít monoklonální protilátky namířené proti antiβ2-GPI protilátkám s LA aktivitou nebo plazmy s purifikovaným IgG od pacientů testovaných pozitivně na LA [42]. Jiní jako „silné“ inhibitory označují ty inhibitory s LA aktivitou, které jsou detekovány více než jedním způsobem (např. pozitivita dRVVT a současně PTT-LA) [19].

Klinické projevy působení antifosfolipidových protilátek

Klinická manifestace antifosfolipidového syndromu je pestrá. Kterýkoli orgán, systém či tkáň mohou být v zásadě postiženy (přehled v tab. 8). Jak se v poslední době rozvíjejí poznatky u možném působení antifosfolipidových protilátek na tkáně, dochází k akumulaci důkazů o tom, že řada symptomů a projevů, jež jsou s výskytem APA asociovány, mají svůj původ v přímém ovlivnění buňky cestou buněčných receptorů, případně nepřímo zásahem do imunitních reakcí, a ne­jsou výsledkem cévní okluze.

jp_34151_f_8
jp_34151_f_8

Jaké jsou podmínky řešení nemocného s průkazem tohoto autoimunitního procesu od podrobného klinického vyšetření přes využití metod zobrazovacích až po relativně detailní laboratorní stanovení řady parametrů, které mají přinést ucelený pohled nejen na rozsah postižení navozeného APA, ale i k zjištění eventuální příčiny rozvoje protilátek, jsme již v tomto časopise referovali dříve [43]. Široké klinické spektrum manifestace antifosfolipidových protilátek lze rozdělit do několika poměrně ucelených oblastí (tab. 9) [44]. Riziko trombózy, ať již častější žilní nebo méně časté arteriální, je udáváno poměrně různě, obvykle v závislosti na tom, jaký typ antifosfolipidové protilátky, resp. jejich kombinací, byl analyzován [45]. Nejvyšší riziko komplikací se zdá být spojeno s kombinovaným výskytem LA a ACLA IgG a/nebo antiβ2-GPI IgG [19,20,45]. Při predikci rizika je vždy nutné vzít v úvahu okolnosti, za nichž se APA manifestují (tab. 5) [11]. Teoreticky jsou k dispozici testy, které ještě více riziko trombózy upřesňují, nicméně v našich podmínkách není řada z nich součástí rutinní diagnostiky. Na čem se literatura poměrně shoduje, je fakt, že v případě APS antitrombotická léčba nejčastěji dikumarolovými preparáty selhává častěji i při účinném nastavení, nežli je tomu u jiných trombotických dispozic [46–48]. 

jp_34151_f_9
jp_34151_f_9

Co lze očekávat u APS v nejbližší budoucnosti?

Přes nesporný pokrok k poznání patofyziologie působení antifosfolipidových protilátek v posledních letech, při kterém lze očekávat teoreticky příznivý dopad do léčebného využití, zůstává v této problematice mnoho otázek a problémů k řešení.

První oblastí je diagnostika různých typů antifosfolipidových protilátek, jejich standardizace a klinický význam jejich průkazu. Bez ohledu na potřebu aktualizace běžně doporučených postupů pro stanovení lupus antikoagulans, protilátek proti kardiolipinu i protilátek namířených proti β2-glykoproteinu I, jejich tříd, standardizace, určení cut‑off či použití referenčních materiálů, bez ohledu na nutnost určení významu zpřesněné diagnostiky nasměrování APA vůči konkrétním cílovým epitopům [27], otevírá se téměř „pole neorané“ v oblasti tzv. specifických protilátek proti fosfolipidům. I když tyto nejsou v tuto chvíli zavzaty do kritérií APS, nelze říci, že zejména v oblasti netrombotických projevů tohoto syndromu nemají žádný význam [49].

V oblasti patofyziologie APS se předpokládá další rozvoj poznatků o procesech zánětu a jeho vlivu na klinické projevy přítomnosti APA. Již několik let je dobře známa úloha systému komplementu a jeho možné role při reprodukčních ztrátách včetně možnosti příznivého antikomplementárního účinku he­pa­rinu [50,51].

Do procesů prozánětlivého nastavení i buněčné části imunitní odpovědi u autoimunitních procesů může zasahovat vitamin D a jeho metabolity [52]. Zdá se, že suplementace vitaminem D ve vyšších dávkách může pozitivně ovlivňovat autoimunitní choroby spojené s odpovědí Th1 směrovaných lymfocytů (tab. 10).

Klinické studie se budou soustřeďovat na vztah k ateroskleróze, ke kardiogenně podmíněné cerebrální ischemii (projekt STEP), k problematice séronegativního APS, katastrofického APS, ke vztahu k infertilitě a případnému vlivu na děti matek s antifosfolipidovými protilátkami. Navíc je třeba hledat rozdíly v klinické manifestaci APA v dětském a dospělém věku [52] (tab. 10).

jp_34151_f_10
jp_34151_f_10

V oblasti léčby, resp. i profylaxe klinické manifestace v přítomnosti APA, je třeba hledat více průkazných důkazů pro nevyjasněné problémy. Ačkoli je nejčastěji doporučovanou profylaxí podání kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách (75–100 mg denně), tzv. APLASA study [53] neprokázala žádné výhody tohoto postupu. Mnohem častěji je dnes zmiňován vliv příznivého působení antimalarik, i když jejich léčebné využití bylo testováno častěji ve skupině nemocných se systémovým onemocněním [54,55]. V tuto chvíli bude nutno vyčkat, jak se zohlednění přídatných rizikových faktorů (tab. 5) podle revidovaného diagnostického konsenzu [11] odrazí na výsledcích „na míru šité“ profylaxe nemocných s nálezem APA, kteří doposud nemají klinické projevy. Je možné, že bude nutno brát v úvahu i řadu dalších faktorů, např. získanou rezistenci k proteinu C či hladinu von Willebrandova faktoru, jak na to ukazují ně­kte­ré velmi recentní práce [56]. Nové poznatky o patofyziologii vzniku tohoto autoimunitního onemocnění, zejména v regulační roli T‑lymfocytů, otevírají potenciální možnosti léčby, která by mohla být jednak specifická, jednak kurativní [57]. 

Doručeno do redakce: 5. 2. 2009

MUDr. Alena Buliková, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e‑mail: abulik@fnbrno.cz 


Zdroje

1. Bick RL. Antiphospholidpid thrombosis syndrome. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 2001; 7: 241–258.

2. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant. BMJ 1983; 287: 1088–1091.

3. Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The anticardiolipin syndrome. J Rhematol 1986; 13: 486–489.

4. Alacrón-Segovia D, Delezé M, Oria CV et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consecutive patients. Medicine 1989; 68: 353–365.

5. Delezé M, Alacrón-Segovia D, Valdéz Macho E et al. Relationship between antiphospholipid antibodies and reccurent fetal loss in systemic lupus erythematosus patients and apparently healthy women. J Rhematol 1989; 16: 768–772.

6. Alacrón-Segovia D, Sánches-Guerrero J. Primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1989; 16: 482–489.

7. Asherson RA, Khamashta M, Ordi-Ros J. The “primary” antiphospholipid syndrome. Major clinical and serological features. Medicine 1989; 68: 366–375.

8. Alacrón-Segovia D, Pérez-Vézquez ME, Villa AR et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Sem Arthr Rheumat 1992; 21: 275–285.

9. Piette JCh, Wechsler B, Frances C et al. Exclusion criteria for primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1993; 20: 1802–1804.

10. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheumat 1999; 42: 1309–1311.

11. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.

12. Dunn AS, Kaboli P, Halfdanarson T et al. Do patients followed in anticoagulation clinics for antiphospholipid syndrome meet criteria for the disorder? Throm Haemost 2005; 94: 548–554.

13. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML et al. Anticardiolipin antibosides detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983; 55: 1211–1214.

14. Green D, Hougie C, Kazmier FJ et al. Report of the working party on acquired inhibitors of coagulation: Studies of the “Lupus anticoagulant”. Thromb Haemost 1983; 49: 144–146.

15. Harris EN, Gharavi AE, Petel SP et al. Evaluation of the anticardiolipin antibody test: report of an international workshop held 4 April 1986. Clin Exp Immunol 1987; 68: 215–222.

16. Harris EN. The second international anti‑cardiolipin standardization workshop/the Kingston antiphospholipid study (KAPS) Group. Am J Clin Patphol 1990; 94: 476–484.

17. Barna LK, Triplett DA. A report of the first international workshop for lupus anticoagulant identification. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 557–567.

18. Exner T, Triplett DA, Taberner D et al. Guidelines for testing and revised criteria for lupus anticoagulants. SSC Subcommittee for the Standardization of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1991; 65: 320–322.

19. Swadzba J, Iwaniec T, Szczeklik A et al. Revised classification criteria for antiphospholipid syndrome and the thrombotic risk in patients with autoimmune disease. J Thromb Haemost 2007; 5: 1883–1889.

20. Ruffatti A, Olivieri S, Tonello M et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut‑off values on antiphospholipid syndrome classification. J Thromb Haemtos 2008; 6: 1693–1696.

21. Galli M, Reber G, de Moerloose P et al. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphopsholipid syndrome. J Thromb Haemost 2008; 6: 399–401.

22. Pengo V. A contribution to the debate on the laboratory criteria that define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2008; 6: 1048–1049.

23. Swadzba J, Musial J. Letters to the Editor. More on: The debate on antiphospholipid syndrome classification criteria. J Thromb Haemost, accepted for publication on 19 December 2008.

24. Ruffatti A, Pengo V. Antipospholipid syndrome classification criteria: comments to the Letter of Jakub Swadzba and Jacek Musial. J Thromb Haemost, accepted for publication on 19 December 2008.

25. Pengo V, Biasiolo A, Bison E et al. Italian Federation of Anticoagulation Clinics (FCSA). Antiphospholipid antibody ELISAs: survey on the performance of clinical laboratories assessed by using lyophilized affinity-purified IgG with anticardiolipin and anti‑beta2-Glycoprotein I activity. Thromb Res 2007; 120: 127–133.

26. Tincani A, Allegri F, Balestrieri G et al. Minimal requirements for antiphospholipid antibodies ELISAs proposed by the European Forum on antiphospholipid antibodies. Thromb Res 2004; 114: 553–558.

27. de Laat B, Derksen RHWM, Urbanus RT et al. IgG antibodies that recognize epitope Gly40-Arg43 in domain I of β2-glycoprotein I cause LAC and their presence cor­relates strongly with thrombosis. Blood 2009; 105: 1540–1545.

28. Brandt JT, Triplett DA, Alving B et al. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: 1185–1190.

29. Greaves M, Cohen H, Machin SJ et al in behalf of the Haemostasis and Thrombosis Task Force of British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the investigation and management of the antiphospholipid syndrome. B J Haematol 2000; 109: 704–715.

30. Pengo V, Biasiolo A, Gresele P et al. Survey of lupus anticoagulant diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J Thromb Haemost 2007; 5: 925–930.

31. Tripodi A, Biasiolo A, Chantarangkul Vet al. Lupus anticoagulant (LA) testing. Performance of clinical laboratories assessed by a national survey employing lyophylized affinity-purified immunoglobulin with LA activity. Clin Chem 2003; 49: 1608–1614.

32. Pengo V. A contribution to the debate on the laboratory criteria that define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2008; 6: 1048–1049.

33. Tripodi A. More on: criteria to define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2008; 6: 1049–1050.

34. Triplett DA, Stocker KF, Unger GA et al. The textarin/ecarin ratio: confirmatory test for lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1993; 70: 925–93.

35. Zavřelová J, Matýšková M, Buliková A. Textarinový čas v diagnostice lupus antikoagulans. Sborník přednášek – Pracovní dny laboratorní hematologie. Hradec Králové 1998: 61.

36. Tripodi A, Chantarangkul V, Clerici M et al. Laboratory diagnosis of lupus anticoagulants for patients on oral anticoagulant treatment. Performance of dilute Russel viper venom test and silica clotting time in comparison with Staclot LA. Thromb Haemost 2002; 88: 583–586.

37. Wenzel C, Stoiser B, Locker GJ et al. Frequent development of lupus anticoagutants in critically ill patients treated intensive care conditions. Crit Care Med 2002; 30: 763–770.

38. Pengo V. Lupus anticoagulat/phospho­lipid-dependent antibodies. SSC ISTH Vienna, Austria 3 July 2008; on line publication in ISTH SSC web pages.

39. Favaloro EJ. Preanalytical variables in coagulation testing. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18: 86–86.

40. Moffat KA, Ledford-Kraemer ME, Plumhoff EA et al. Are laboratories following published recommendations for lupus anticoagulant testing? Thromb Haemost 2009; 101: 178–184.

41. Chang S. More on: normal plasma mixing studies in the laboratory diagnosis of lupus anticoagulant. J Thromb Haemost 2004; 2: 1480–1481.

42. Tripodi A. Laboratory testing for Lupus anticoagulants: A review of issues affecting results. Clin Chemistry 2007; 53: 1629–1635.

43. Buliková A, Penka M. Antifosfolipidový syndrom – diagnotika a léčba. Vnitř Lék 2005; 51: 809–817.

44. Erkan D, Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 242–248.

45. Giannakopoulos B, Passam F, Ioannou Y et al. How we diagnose the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: 985–994.

46. Ames PRJ, Ciampa A, Margaglione M et al. Bleeding and re‑thrombosis in primary antiphospholipid syndrome on oral anticoagulation. Thromb Haemost 2005; 93: 694–699.

47. Wittkowsky AK, Downing J, Blackburn Jet al. Warfarin‑related outcomes in patients with antiphospholipid antibody syndrome managed in an anticoagulation clinic. Thromb Haemost 2006; 96: 137–141.

48. Kearon C, Julian JA, Kovacs MJ et al. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008; 112: 4432–4436.

49. Tebo AE, Jaskowski TD, Phansalkar AR et al. Diagnostic performance of phospholipid-specific assays for the evaluation of antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol 2008; 129: 870–875.

50. Girardi G, Berman J, Redecha P et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2003; 112: 1644.

51. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. He­pa­rin prevents antiphospholipid antibody‑induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med 2004; 10: 1222–1226.

52. Rotar Z, Rozman B, deGroot PG et al. Sixth meeting of the European Forum on antiphospholipid antibodies. How to improve the understanding of the antiphospholipid syndrome? Lupus 2009; 18: 53–60.

53. Erkan D, Harrison MJ, Levy R et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome. Arthrit Rheumat 2007; 56: 2382–2391.

54. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2006; 15: 577–583.

55. Rand JH, Wu X-X, Quinn AS at al. Hydroxychloroquine directly reduces the binding of antiphospholipid antibody-β2-glycoprotein I complexes to phospholipid bilayers. Blood 2008; 112: 1687–1695.

56. Neville C, Rauch J, Kassis J et al. Antiphospholipid antibodies predict imminent vascular events independly from other risk factors in a prospective cohort. Thromb Haemost 2009; 101: 100–107.

57. Atsumi T. New therapeutic targets for antiphospholipide syndrome. Blood 2007; 110: 4141.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství
Článek Recenze

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 3

2009 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se