Systém renin-aldosteron v tuku a v dalších orgánech a tkáních


System rennin-aldosterone in fat tissue and other organ and tissues

Important mechanism of pathogenesis of hypertension in obesity is renin-aldosterone system in adipose tissue. Adrenal cells can be also stimulated to aldosterone secretion by local adrenal fat cells and also by other factors from fat tissue (lipids, endocrine disruptors). Local system renin-aldosteron is active also in other tissues and organs in obesity related hypertension. Feed back is closed by recently investigated fact that aldosteron hypersecretion can cause metabolic syndrome. Between systemic approach to obesity a new phenomenon of organ obesity is coming - adipokines from local fat cells can influence organ and tissue function e.g. in essential hypertension.

Key words:
hypertension - obesity - metabolic syndrom - mineralocorticoids - endocrine disruptors


Autoři: Š. Svačina
Působiště autorů: III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2008; 54(5): 508-510
Kategorie: Diabetes a urogenitální systém, Hradec Králové, 1.–2. června 2007

Souhrn

Jedním z mechanizmů vysvětlujících vznik hypertenze u obézních je systém renin-aldosteron tukové tkáně. Buňky nadledviny jsou stimulovány k produkci aldosteronu nadledvinovou tukovou tkání a dalšími látkami pocházejícími z tukové tkáně (lipidy, endokrinní dysruptéry). Lokální systém renin-aldosteron se může podílet na patogenezi hypertenze u obézních i v dalších orgánech a tkáních. Kruh může být uzavírán prokázaným vlivem aldosteronu na vznik metabolického syndromu. Vedle systémového působení obezity tak dnes nabývá na významu i nový pohled na obezitu jako na nemoc jednotlivých orgánů a tkání, podle kterého se produkty lokálních tukových buněk mohou podílet např. na vzniku hypertenze.

Klíčová slova:
hypertenze - obezita - metabolický syndrom - mineralokortikoidy - adipokininy - renin-independentní sekrece aldosteronu - endokrinní disruptéry

Úvod

Proč postihuje obézní hypertenze, je v mnohém nejasné. Hypertenze i obezita jsou přitom uznávanými složkami tzv. metabolického syndromu [15,16]. V mnohém je dokonce nejasné, zda je obezita příčinou hypertenze či je hypertenze příčinou obezity. Rodinná anamnéza hypertenze predikuje vznik obezity a BMI již od horního pásma normy predikuje vzestup tlaku. Vztah obezita - hypertenze tak bývá přirovnáván k diskusi, co bylo dříve, zda vejce, nebo slepice [13]. Patogenetických teorií, jak souvisí hypertenze s obezitou a metabolickým syndromem, je mnoho [1,14]. Velmi pravděpodobně v tom hraje roli aldosteron a mineralokortikoidy stimulující aktivita u obézních, a to nejen v tukové tkáni.

Vztahy hypertenze a obezity

Kvantitativně byl vztah obezity a hypertenze posouzen již ve Framinghamské studii. BMI má u mužů na vzniku hypertenze 78% podíl a u žen 65% podíl [6].

Hormonálně metabolických faktorů hypertenze je zvažováno několik [1,14]:

  • vyšší tonus sympatiku podmíněný pravděpodobně centrálně
  • efekt inzulinu na cévní stěnu, resp. ledvinu
  • stres a hyperkortizolizmus
  • hormony produkované tukovou tkání (např. leptin a angiotenzinogen)
  • metabolicky podmíněný systémový zánět vyvolávaný zánětem tukové tkáně s endoteliální dysfunkcí
  • mechanické teorie

Dnes se však předpokládá, že rozhodující úlohu hrají dva systémy - sekrece hormonů tukové tkáně se vztahem k hypertenzi včetně systému renin-aldosteron v tukové tkáni a systém renin-aldosteron se vztahem k tukovým buňkami v dalších orgánech [1,7,11].

Leptin působí zvýšení krevního tlaku několika mechanizmy, zejména však vyvoláním zvýšené sympatikotonie. Ghrellin a neuropeptid Y (NPY) naopak potlačují aktivitu sympatiku. Leptin centrálně tlumí sympatolytickou aktivitu NPY. Ghrellin pak centrálně moduluje aktivitu baroreceptorů a periferně aktivitu sympatiku v ledvinách a také ovlivňuje srdeční frekvenci [14].

Systém renin-aldosteron a obezita

U obézních je typická retence sodíku a běžně se setkáváme s mírnými otoky. Retence tekutin vzniká často i při výkyvech hmotnosti. Tyto jevy bývají dávány do vztahu k působení inzulinu a změnám inzulinemie, zejména vlivu inzulinu na ledviny [14].

Je však také známo, že u obézních aldosteron koreluje s BMI [1,7]. Lze ukázat, že v souvislosti s obezitou dochází i k větší indukci hyperaldosteronizmu slanou dietou [16]. Hladiny aldosteronu ještě lépe korelují s obezitou viscerální. Aldosteron klesá po redukci hmotnosti a stoupá po novém vzestupu a zároveň silně negativně koreluje s inzulinovou senzitivitou [1,7]. Hladina aldosteronu rovněž predikuje rozvoj hypertenze u obézních.

Lze tedy shrnout, že aldosteron u obézních zejména s viscerální obezitou je zvýšen, že to má vztah k BMI, dalšímu rozvoji hypertenze a k příjmu soli v dietě [16].

Systém renin-aldosteron v tukové tkáni

Systém renin-aldosteron se vyskytuje v mnoha tkáních a orgánech. V poslední době je významně zkoumán zejména v cévní stěně a v tukové tkáni. Obecně platí, že ve všech orgánech a tkáních jde vždy o určitou kombinaci účinku systémového (endokrinního), který je obvykle méně vyjádřen, a lokálního (parakrinního či autokrinního), který je obvykle významnější. Angiotenzinogen je významným hormonem tukové tkáně přítomný v subkutánním i viscerálním tuku [14]. Exprese angiotenzinogenu v tukové tkáni je významně regulována inzulinem in vivo i in vitro na kultuře tukových buněk. Tento hormon se velmi pravděpodobně uplatňuje v patogenezi hypertenze.

Kromě sporného systémového účinku angiotenzinogenu z tukové tkáně na tvorbu angiotenzinu II je prokázán autokrinní lokální účinek v tukové tkáni. Lokálně vytvářený angiotenzin II ovlivňuje produkci leptinu. Leptin je znám svým sympatikotonním účinkem.

Významnou studií vztahu obezity a systému renin-angiotenzin je italská Olivetti Prospective Heart Study [14]. Osoby s genotypem DD pro ACE mají vyšší vztah hypertenze k BMI a obvodu pasu a mají typickou s věkem narůstající obezitu i hypertenzi. Také fyzická aktivita moduluje expresi angiotenzinogenu v tukové tkáni.

Mineralokortikoidy stimulující aktivity tukové tkáně

V tuku je prokazatelná celá řada hormonů souvisejících s mineralokortikoidní aktivitou: angiotenzinogen, ACE, AT II receptory, angiotenzin II, katepsiny G a D i renin. Je zajímavé, že samotný aldosteron v tukové tkáni detekovatelný není [1,14]. Byl prokázán vliv lokálního RAS na diferenciaci adipocytů a na jejich hyperplazii.

Systémové role mineralokortikoidy stimulující aktivity tukové tkáně jsou méně jasné.

U myší s cílenou overexpresí AGT v tuku je výrazně vyšší krevní tlak. U člověka je významné, že klasické hormonální mineralokortikoidy stimulující aktivity systémově pocházející z tukové tkáně jsou asi menší [14].

Renin-independentní mechanizmy stimulující nadledvinovou tvorbu aldosteronu

Výdej aldosteronu je klasicky stimulován reninem. V posledních letech bylo však popsáno několik renin-independetních mechanizmů stimulujících nadledvinu k sekreci aldosteronu. Tyto 3 mechanizmy mohou vysvětlit citovanou korelaci BMI a aldosteronu:

  1. V několika studiích bylo doloženo, že produkci aldosteronu mohu stimulovat mastné kyseliny. Tuto vlastnost mají oxidované mastné kyseliny (zejména oxidovaná kyselina linoleová) [7].
  2. V poslední době se v obezitologii stává významný výzkum lokálního působení tuku. Obezita přestává být systémovým onemocněním a tukové buňky se podílejí na dysfunkci orgánů, např. při steatóze kostní dřeně, jaterní steatóze či při ztukovění pankreatu [5]. Stejně významné mohou být i tukové buňky přítomné v nadledvině. Lokální stimulace nadledvin produkty tukové tkáně byla prokázána např. pro angiotenzinogen, angiotenzin II, intreleukin-6, TNFα, leptin, které mohou ovlivnit steroidogenezu. Sekreční produkty izolovaných lidských adipocytů ovlivňují v kultuře izolované adrenokortikální buňky. Mají vliv zejména na mineralokortikoidní sekreci. Efekt je částečně nezávislý na známých adipokininech. Fyzikálně lze odlišit 2 produkty tukových buněk působící tento jev - jeden pravděpodobný faktor je termolabilní a druhý je filtrací odstranitelný [3,10].
  3. Z dalších zkoumaných látek stimulujících sekreci aldosteronu, resp. modulujících efekt angiotezinu II, jsou nově také lipoproteiny. Tento efekt byl popsán u LDL-lipoproteinlů, a to nejen korelacemi, ale i inkubací s buňkami nadledvin [9]. Naopak tento účinek není popsán u HDL-částic a také nekoreluje ani s poměrem LDL/HDL.

Do steroidogeneze v nadledvinách mohou zasahovat i toxické látky z životního prostředí, tzv. endokrinní dysruptéry, které jsou kumulovány v tukové tkáni a mohou z ní být uvolněny [8,16].

Systém renin-aldosteron v dalších orgánech a tkáních

Parakrinní (resp. autokrinní) působení tukové tkáně je známo i v dalších orgánech, např. v cévní stěně. Významná je úloha periadventiciálního tuku a jeho produktů v rozvoji aterosklerózy [18] a rovněž jeho úloha v určování cévního tonu s možným vztahem k hypertenzi [19]. Tento vztah označovaný jako fat cell-target cell [5] - je přítomen v řadě orgánů. Jde tedy o nový pohled na obezitu nejen jako na systémové, ale i lokální onemocnění. Tato lokální funkce tukových buněk může být dále ovlivněna odlišnostmi v lokální aktivitě a expresi angiotenzin-konvertujícího enzymu [5]. Renin-aldosteronový systém je přítomen např. v srdci, mozku, cévách a ledvinách, a také zde může být ovlivňován renin-independetními mechanizmy [12,17].

Aldosteron a metabolický syndrom

Vztahy aldosteronu a metabolického syndromu byly zkoumány na modelovém případu primárního hyperaldosteronizmu [2,4,16]. Byla popsána vyšší frekvence metabolického syndromu u primárního hyperaldosteronizmu - 41 % - než u esenciální hypertenze - 29 %. Tento vztah vysvětluje vyšší kardiovaskulární riziko pacientů s primárním hyperaldosteronizmem, než odpovídá srovnatelné esenciální hypertenzi. Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem mívají častěji glykoregulační poruchu a mají i delší trvání hypertenze. Zajímavým zjištěním je snížení citlivosti na inzulin a snížení hladiny adiponektinu u primárního hyperaldosteronizmu. Oba tyto jevy korelují s hypokalemií, čím vyšší je kalemie, tím vyšší je i HOMA indexem vypočtená citlivost na inzulin, a tím vyšší je hladina adiponektinu.

Adiponektin je hormon tukové tkáně, který secernují více tukové buňky štíhlého jedince a méně tukové buňky při obezitě. Jsou popsány např. jeho imunomodulační, kardioprotektivní a vazoprotektivní účinky i vztah k dobré citlivosti na inzulin [5]. Není pochyb, že vysoká hladina aldosteronu je u primárního hyperaldosteronizmu jevem primárním. Lze tedy pravděpodobně uzavřít, že aldosteron nějakým mechanizmem může metabolický syndrom vyvolávat a nejasným mechanizmem, možná i vlivem snížené kalemie, ovlivňovat sekreci adoiponektinu.

Obráceně také platí, že esenciální hypertenze má vztah k inzulinorezistenci a snížené hladině adiponektinu. Bylo prokázáno, že tyto vztahy jsou více vyjádřeny u hypertoniků bez nočního poklesu krevní tlaku (tzv. nondipper) [2].

Závěr

Vztah aldosteronu k obezitě byl v minulosti málo zkoumán. Je pravděpodobné, že výzkum tukové tkáně jako celku i tukové tkáně v jednotlivých orgánech přinese vysvětlení dosud nejasných vztahů v patogenezi hypertenze u obézních. Končí převažující systémový pohled na obezitu. Tukové buňky dislokované v nadledvině či v cévní stěně mohou vysvětlit hyperaldosteronizmus u obézních a hypertenze u obézních tak může být vyvolávána kombinací jevů systémových i lokálních. Zda aldosteron a renin-independentní mechanizmy jeho tvorby hrají hlavní roli v patogeneze hypertenze u pacientů s obezitou a metabolickým syndromem, ukáže až budoucí výzkum.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

www.vfn.cz

e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 24. 2. 2008


Zdroje

1. Carey RM (ed). Hypertension and hormon mechanism. Totowa: Humana Press 2007.

2. Della Mea P, Lupia M, Bandolin V et al. Adiponectin, insulin resistance, and left ventricular structure in dipper and non- -dipper essential hypertensive patients. Am J Hypertens 2005; 18: 30–35.

3. Ehrhart–Bornstein M, Lamounier- -Zepter V, Schraven A et al. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 14211–14216.

4. Fallo F, Veglio F, Bertello C et al. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 454–459.

5. Fantuzzi C, Mazzone T. Adipose Tissue and Adipokines in Health and Disease. Totowa: Humana Press 2007.

6. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J 3rd, Castelli WP. Incidence and precursors of hypertension in young adults: the Framingham Offspring Study. Prev Med 1987; 16: 235–251.

7. Goodfriend TL, Egan BM, Kelley DE. Aldosterone in obesity. Endocr Res 1998; 24: 789–796.

8. Hinson JP, Raven PW. Effects of endocrine-disrupting chemicals on adrenal function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 111–120.

9. Lamounier-Zepter V, Rotthoff T, Ansurudeen I et al. Increased aldosterone/renin quotient in obese hypertensive women: a novel role for low-density lipoproteins? Horm Metab Res 2006; 38: 471–475.

10. Lamounier-Zepter V, Ehrhart-Bornstein M. Fat tissue metabolism and adrenal steroid secretion. Curr Hypertens Rep 2006; 8: 30–34.

11. Lamounier–Zepter V, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR. Mineralocorticoid- stimulating activity of adipose tissue. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 567–575.

12. Lazartigues E, Feng Y, Lavoie JL. The two fACEs of the tissue renin-angiotensin systems: implication in cardiovascular diseases. Curr Pharm Des 2007; 13: 1231–1245.

13. Sharma AM, Grassi G. Obesity and hypertension: cause or consequence? J Hypertens 2001; 19: 2125–2126.

14. Svačina Š. Hypertenze při obezitě a diabetu. Praha: Triton 2007.

15. Svačina Š. Víme, proč vzniká hypertenze u obezity? In: Widimský J (ed). Arteriální hypertenze – současné trendy. V. symposium. Praha: Triton 2007: 35–41.

16. Svačina Š. Hyperaldosteronizmus, obezita a metabolický syndrom. In: Widimský J (ed). Arteriální hypertenze – současné trendy. V. symposium. Praha: Triton 2007.

17. Thakur V, Richards R, Reisin E. Obesity, hypertension, and the heart. Am J Med Sci 2001; 321: 242–248.

18. Vela D, Buja LM, Madjid M et al. The role of periadventitial fat in atherosclerosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 481–487.

19. Verlohren S, Dubrovska G, Tsang SY et al. Visceral periadventitial adipose tissue regulates arterial tone of mesenteric arteries. Hypertension 2004; 44: 271–276.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 5

2008 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se