Jak ovlivňují kortikoidy, růstový hormon a estrogeny lipidy a aterosklerózu


How corticoids, growth hormone and oestrogens influence lipids and atherosclerosis

The hormones with a strong influence on the lipid spectrum and the development of atherosclerosis include cortisol, growth hormone and oestrogens. Cortisol accelerates atherosclerosis both through dyslipidemia and through an increase in visceral fat, hypertension, increased insulin resistance and the development of reduced glucose tolerance which may result in diabetes mellitus. Even when a cortisol excess disappears, as is the case of patients cured of Cushing syndrome, arterial walls remain permanently vulnerable to the atherosclerotic process. In conditions involving a lack of growth hormone, dyslipidemia develops and increases the burden on the cardiovascular system if not treated in a timely manner by the substitution of growth hormone. Oestrogens have a double effect: they have an anti-atherogenic effect on artery walls that are not yet damaged by an atherosclerotic process, but where atherosclerosis has already developed they have a prothrombotic effect and destabilise the atheromatous plaques. If oestrogen is to be used as protection against the onset of atherogenesis, it is necessary to start in a period when the atherosclerotic process has not yet begun to damage the woman’s arterial walls and it is best to use natural hormones (estradiol) and to prevent endometriosis it should be combined with crystalline progesterone applied locally – inravaginally. Oestrogens should be given in small doses, preferably parenterally. Even this will not prevent genetic oestrogen effects though.

Key words:
fats – atherosclerosis – cortisol – Cushing syndrome – growth hormone – acromegaly – oestrogens


Autoři: J. Marek ;  V. Hána ;  M. Kršek
Působiště autorů: III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2007; 53(4): 386-390
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Mezi hormony, které výrazně ovlivňují lipidové spektrum a vývoj aterosklerózy, patří kortizol, růstový hormon a estrogeny. Kortizol urychluje aterosklerózu jednak dyslipidemií, jednak v důsledku zmnožení viscerálního tuku, vznikem hypertenze, zvýšením inzulinové rezistence a rozvojem snížené glycidové tolerance až rozvojem diabetes mellitus. I když hyperkortizolizmus vymizí, jak to bývá o vyléčených nemocných s Cushingovým syndromem, cévní stěna je vulnerabilnější k aterosklerotickému procesu natrvalo. U stavů s deficitem růstového hormonu dochází k dyslipidemiím, které vedou, nejsou-li včas léčeny substitucí růstovým hormonem, k postižení kardiovaskulárního aparátu. Estrogeny mají dvojí účinek: na cévní stěnu, která není ještě poškozena aterosklerotickým procesem, působí antiaterogenně, na cévní stěnu, kde se již ateroskleróza rozvinula, uplatňují svůj protrombotický účinek a působí destabilizaci ateromových plátů. Má-li léčba estrogeny sloužit jako ochrana před rozvojem aterogenezy, je nutno s ní začít v době, kdy žena nemá ještě poškozenou cévní stěnu aterosklerotickým procesem, je nejlépe používat přirozené hormony (estradiol) a pro ochranu endometria je kombinovat s krystalickým progesteronem aplikovaným lokálně - intravaginálně, podávat estrogeny v malých dávkách a upřednostňovat jejich parenterální podání. Genetickému ovlivnění estrogenního působení se však ani tak nevyhneme.

Klíčová slova:
lipidy - ateroskleróza - kortizol - Cushingův syndrom - růstový hormon - akromegalie - estrogeny

Úvod

Velká část hormonů zasahuje do metabolizmu lipidů a do rozvoje aterosklerózy. Některé z nich příznivým kupř. tyroxin, růstový hormon, estrogeny, testosteron), jiné nepříznivým (kupř. kortikoidy či méně výrazně prolaktin) způsobem. Vybrali jsme hormony, které ovlivňují metabolizmus lipidů a aterosklerózu nejmarkantněji. Mezi ně patří hormony štítné žlázy, kortikoidy, růstový hormon a estrogeny. Hormony štítné žlázy si zaslouží samostatný článek. Zpracovali jej pro toto číslo Vnitřního lékařství MUDr. Jan Jiskra, Ph.D., doc. MUDr. Zdena Límanová, CSc., a MUDr. Marie Antošová pod názvem Tyreopatie, dyslipidemie a kardiovaskulární riziko. V tomto přehledu se chceme věnovat kortikoidům, růstovému hormonu a estrogenům.

Dyslipidemie a zvýšené kardiovaskulární riziko u hyperkortizolizmu

Cushingův syndrom je onemocněním s až 4krát zvýšenou kardiovaskulární mortalitou a morbiditou oproti běžné populaci [1]. Existují práce, které poukazují na to, že zvýšené kardiovaskulární riziko přetrvává i řadu let po úspěšném vyléčení Cushingova syndromu [2,3]. Patogeneze akcelerovaného rozvoje aterosklerózy a rizikového kardiovaskulárního profilu u pacientů s Cushingovým syndromem je komplexní.

Zvýšená produkce a zvýšené koncentrace cirkulujícího kortizolu mají kromě jiného za následek rozvoj centrální obezity s akumulací především intraabdominálního tuku. Dalším typickým rysem Cushingova syndromu je rozvoj inzulinové rezistence, který vede až k poruše glukózové tolerance nebo diabetes mellitus. Arteriální hypertenze je přítomna u většiny pacientů, u některých z nich může být i těžká a rezistentní na léčbu. Podstatným faktorem podílejícím se na zvýšení kardiovaskulárního rizika u pacientů s Cushingovým syndromem je dyslipidemie, popisovány jsou zvýšené koncentrace triacylglycerolů a snížení poměru cholesterolu ve frakci lipoproteinů s vysokou denzitou (HDL-cholesterol): cholesterolu ve frakci lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL-cholesterol). Některé studie popisují i zvýšené koncentrace celkového cholesterolu. Pacienti s Cushingovým syndromem se tedy z metabolického pohledu podobají pacientům s tzv. metabolickým syndromem [4,5]. Kromě uvedených abnormalit je u pacientů s Cushingovým syndromem přítomen hyperkoagulační stav se zvýšenými koncentracemi fibrinogenu a poruchou fibrinolytického systému. Intimomediální tloušťka karotid je u pacientů s Cushingovým syndromem zvýšená. Popisovány jsou i některé změny parametrů dysfunkce endotelu, jako zvýšené koncentrace cytoadhezivních molekul a porušená reaktivita mikrocirkulace.

Popsané změny vedou ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku, akcelerovanému rozvoji aterosklerózy a zvýšené kardiovaskulární mortalitě a morbiditě. Řada těchto změn je přítomna nejen u klinicky manifestovaného Cushingova syndromu, ale i u tzv. subklinického Cushingova syndromu, který je přítomen až u 20 % pacientů s incidentalomy nadledvin, a jeho odhadovaná prevalence v populaci je kolem 10 000 případů/1 000 000 obyvatel [6]. U pacientů s Cushingovým syndromem jsou ve srovnání s normální populací popisovány obdobné známky metabolického syndromu, jak bylo uvedeno u pacientů s manifestním Cushingovým syndromem: zvýšená intimomediální tloušťka karotid, hyperkoagulační stav, zvýšené koncentrace cytoadhezivních molekul a některé parametry endoteliální dysfunkce [7,8].

Růstový hormon a lipoproteiny

Dalším hormonem, který zasahuje do metabolizmu lipoproteinů, je růstový hormon (GH). V průřezových studiích hypopituitárních pacientů s deficitem růstového hormonu byly ve srovnání se zdravou populací prokázány zvýšené hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B (Apo B), triacylglycerolů a snížené hladiny HDL-cholesterolu [9-11]. Tento obraz dyslipidemie patří k jedněm z metabolických charakteristik syndromu deficitu růstového hormonu v dospělém věku a je jedním z kamínků mozaiky proaterogenního profilu těchto pacientů. Předčasný rozvoj aterosklerózy u této skupiny pacientů a jejich zvýšená vaskulární mortalita prokázaná v některých studiích se v tomto světle jeví jako logický důsledek [12]. V průběhu substituční léčby růstovým hormonem je pozorován příznivý vliv na dyslipoproteinemii. Jedním z mechanizmů snižujících koncentraci LDL-cholesterolu je stimulace exprese LDL-receptorů růstovým hormonem [13]. Hladiny triacylglycerolů se nedaří významněji substituční léčbou GH ovlivnit a hladiny HDL-cholesterolu jen v některých studiích [14].

Příznivému ovlivnění dyslipoproteinemie při substituční léčbě GH je přisuzován významný vliv. Při poklesu LDL-cholesterolu o 10 % je odhadován 20-30% pokles kardiovaskulárního rizika [15,16].

Kromě uvedených příznivých změn na celkový a LDL-cholesterol byl však také pozorován vzestup koncentrace lipoproteinu (a) v průběhu substituční léčby GH [16,17]. Etiologie není jasná a ani klinický význam tohoto pozorování není zatím znám, ale zatím se neukazuje, že by tato změna vedla ke vzestupu morbidity nebo mortality. Zdá se, že při hodnocení změn záleží i na použité eseji při stanovení lipoproteinu (a) [18].

U akromegalie - stavu s nadbytkem růstového hormonu - nejsou na rozdíl od deficitu růstového hormonu popisovány charakteristické změny ve spektru lipoproteinů. Někdy bylo zjištěno zvýšení lipoproteinu (a) bez dalších změn ve spektru lipoproteinů [19]. Jiní autoři zase pozorovali snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu a Apo B u aktivní akromegalie s normalizací celkového i LDL cholesterolu a Apo B při normalizaci hladin GH [20]. Hladiny triglyceridů, HDL-cholesterolu a Apo A1 nebyly v této studii aktivitou akromegalie ovlivněny. Tan et al popsali u aktivní akromegalie změny ve spektru velikosti LDL-částic se signifikantním zvýšením frakce LDL-III a snížením LDL-II, které korelovaly s hladinami GH a IGF-1 [21].

I když je i u akromegalie, podobně jako u GHD, popisováno postižení kardiovaskulárního aparátu jako jeden z nejzávažnějších důsledků onemocnění, ukazuje se, že má jiný charakter. Předpokládá se, že se u akromegalie uplatňuje především vliv zvýšených hladin GH na myokard - způsobuje diastolickou a systolickou dysfunkci, které vedou k srdečnímu selhání. U deficitu GH je významnější efekt proaterogenního profilu a progrese aterosklerózy [22].

Ateroskleróza a estrogeny

Antiaterogenní působení estrogenů se předpokládá již dlouho. Jejich působením je vysvětlována skutečnost, proč jsou ženy v reprodukčním věku podstatně méně postiženy ischemickou chorobou srdeční a mozkovou a dalšími projevy aterosklerózy, zatímco po menopauze se postižení obou pohlaví postupně vyrovnává. Holandští autoři dokonce vypočetli, že s každým rokem, o který se menopauza oddálí, se snižuje kardiovaskulární mortalita o 2 % [23]. Tato všeobecně známá skutečnost o nižším výskytu aterosklerózy u premenopauzálních žen byla dokumentována i v celé řadě experimentálních studií na zvířatech a observačních a retrospektivních studií u žen, některých na velkém počtu vyšetřovaných. Kupř. Nurses’ Health Study prokázala u 121 700 participujících zdravých zdravotních sester ve věku 30-55 let nižší výskyt ischemické choroby srdeční, a dokonce i pokles celkové mortality u těch ze sledovaných, které užívaly estrogeny. Důležité je, že ženy v této studii začaly brát estrogeny již perimenopauzálně a neměly žádné příznaky aterosklerózy [24].

O mechanizmu antiaterogenního působení estrogenů jsme se zmínili ve Vnitřním lékařství již v roce 1992 [25]. Je jednak genomické, jednak negenomické. Genomické můžeme rozdělit na působení na lipidové spektrum a na působení na cévní stěnu. Působení na lipidové spektrum spočívá v estrogenní aktivaci receptorů pro LDL-cholesterol v játrech, a tím dochází k zvýšenému vychytávání a metabolizaci tohoto cholesterolu. Současně se tlumí aktivita jaterní endoteliální lipázy, což má za následek snížené odbourávání HDL-cholesterolu. Působení na cévní stěnu se považuje za ještě důležitější než ovlivnění krevních lipidů. Estrogeny inhibují buněčnou proliferaci po poškozeních cévní stěny, snižují akumulaci cholesterolu v cévní stěně, podporují syntézu vazodilatačních molekul (oxidu dusnatého, prostacyklinu, cAMP) a inhibují syntézu vazokonstrikčních působků a působků indukujících aterosklerózu (endotelin, angiotenzin II, reninová aktivita, aktivita angiotenzin-konvertujícího enzymu a katecholaminy). Kromě toho estrogeny inhibují mitogeny navozenou proliferaci hladkých svalů cévní stěny, srdečních fibroblastů a glomerulárních mezangiálních buněk [26]. Důležitým účinkem estrogenů je jejich antioxidační působení v cévní stěně při tzv. oxidačním stresu, kterým dochází k poškození cévního endotelu. Nongenomickým působením navozují estrogeny vazodilataci cévní stěny.

Překvapením byly výsledky několika prospektivních studií, jako Women’s Health Iniative (WHI - 16 608 participujících), Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS - 2 763 participujících) a řady menších studií [27,28]. U nich se zjistilo, že kombinační podávání estrogenů s gestageny nejen nebrání ischemickým srdečním a mozkovým příhodám, ale v některých z těchto studií se vyskytly naopak s větší incidencí. Některé z těchto studií byly tak z tohoto důvodu i předčasně zastaveny. V jiných studiích estrogeny neovlivnily ani průběh nestabilní anginy pectoris, ani recidivy iktů. To vedlo k velké mediální kampani a k odklonu od podávání estrogenů. Obavám se nevyhnuly ani oficiální instituce.

Jaká je příčina rozporu mezi observačními a retrospektivními studiemi na straně jedné a mezi zmíněnými prospektivními studiemi na straně druhé? Estrogeny mají totiž kromě svého inhibičního působení na rozvoj aterosklerózy též škodlivé účinky. Je to jednak známé prokoagulační působení, které způsobuje na ateroskleroticky změněné cévní stěně nárůst trombóz, jednak stimulující účinek na metaloproteinázy (především. MMP-9). Pod vlivem metaloproteináz se degraduje extracelulární matrix v cévní stěně. Je-li cévní stěna zdravá, nemá to žádný patologický význam. Metaloproteinázy jsou však lokalizovány také ve sklerotických plátech a jejich působením dochází k destabilizaci a ruptuře již vytvořených sklerotických plátů [29].

Je několik skutečností, které vysvětlují negativní výsledky zmíněných prospektivních studií. Především to byl věk nemocných. Studie byly prováděny u starších žen s průměrným věkem 63 let, většina z nich byla 10 až 20 let po menopauze. U některých z těchto žen byly v anamnéze před studií zaznamenány dokonce ischemické příhody, u velkého množství dalších bylo možno předpokládat subklinickou aterosklerózu: 49 % bylo současných nebo minulých kuřaček, více než třetina byla hypertoniček a třetina obézních, 12,5 % měla léčenou hypercholesterolemii a přes 4 % diabetes mellitus. Vůbec tedy nešlo o zdravé ženy, jak by se zdálo z názvu studie [27]. Pokud se však z celého souboru vydělily ženy, které byly relativně čerstvě po menopauze, aterosklerotické projevy u nich pozorovány nebyly.

Z těchto skutečností lze uzavřít, že podání estrogenů brzdí rozvoj aterosklerózy pouze tam, kde ještě nejsou přítomné ateroskleroticky změněné cévy. Vysvětlení přinášejí i některé studie, které ukázaly, že v ateroskleroticky změněných cévách nejsou exprimovány estrogenní receptory tak, jak je to v nepostižené cévní stěně. S výhodou můžeme tedy i nadále podávat estrogeny tam, kde ateroskleroticky změněné cévy nejsou. To bývá u těch žen, kde při počínající menopauze navazujeme estrogenní substitucí na fyziologickou sekreci. U žen s odstupem od menopauzy či s rizikem vývoje aterosklerózy již před menopauzou je nutné se přesvědčit o stavu cév, kupř. duplexní dopplerovskou ultrasonografií karotid. V tomto smyslu probíhají nyní i některé prospektivní studie, kupř. KEEPS (The Kronos Early Estrogen Prevention Study) a ELITE (Early vs Late Intervention Trial with Estrogen) - porovnání působení perorálního 17β-estradiolu na karotidy u žen léčených od menopauzy a skupiny léčených až 6 let po menopauze [30].

Druhou příčinou proaterogenního působení sexagenní substituce v uvedených prospektivních studiích byla kombinace estrogenů (konjugovaných ekvinních estrogenů) s kontinuálním podáváním medroxyprogesteron acetátu (MPA). Tento umělý gestagen snižuje totiž antiaterogenní působení estrogenů. Brzdí metabolizaci estradiolu na 2-hydroxyestradiol (jeho význam viz níže), redukuje vazodilatační působení estradiolu a brzdí stimulační účinek estradiolu na HDL-cholesterol [31]. K tomu, aby antiaterogenní účinek estrogenů nebyl takto snižován, je nejlépe užít přirozený gestagen (krystalický progesteron) a bylo navrhnuto podávat ho ne kontinuálně, ale sekvenčně [31]. V poslední době se ujímá praxe podávat gestagen lokálně - intravaginálně, kde má možnost působit dostatečně dobře na endometrium, ale oslabuje se tak jeho celkové působení [32]. To má ostatně význam i pro rozvoj karcinomu prsu: jeho výskyt je větší po kombinované léčbě estrogenů s gestageny než po gestagenech samotných.

Úlohu zřejmě hrálo i podávání konjugovaných koňských estrogenů místo estradiolu. Konjugované estrogeny mají odlišnou afinitu k estrogenním receptorům a také odlišné metabolity. Snižují velikost částic LDL-cholesterolu, a tak se snižuje antioxidační účinek, který má estradiol. Chybí jim také kupř. antiproliferativní aktivita, jakou uplatňuje estradiol proti vzniku hyperplazie intimy a chybí i antimitogenní působení na hladké buňky cévní stěny, srdeční fibroblasty a glomerulární mezangiální buňky. Zdá se, že tato antiproliferativní aktivita estradiolu není způsobena vlastním estradiolem, ale jeho metabolity - metoxyestradiolem a jeho prekurzorem 2-hydroxyestradiolem. 2-hydroxyestradiol je i jinak zajímavá molekula. Když byl podáván obézním krysám s metabolickým syndromem, snižoval jejich váhu, zlepšoval endoteliální funkci cév, měl antidiabetogenní účinky, snižoval krevní tlak i hladiny cholesterolu [33]. Estradiol na rozdíl od konjugovaných estrogenů snižuje také tonus sympatiku, noradrenalinem způsobenou vazokonstrikci a brzdí stresovou hypertenzivní reakci snížením vyplavení katecholaminů na nervových zakončeních [26].

Důležitým faktorem se zdá být také diferencované působení dávek estrogenů. Zatímco u jiných hormonálních deficitů, kupř. hypotyreózy, pečlivě řídíme substituční dávku tyreoidálních hormonů podle laboratorních ukazatelů, dávky sexagenů byly dosud zcela voluntaristické. Ve zmíněné Nurses’ Health Study se ukázalo se, že pouze menší dávky estrogenů (0,3 a 0,625 mg konjugovaných ekvinních estrogenů) mají protektivní účinek na cévní stěnu, kdežto vyšší dávky (1,25 mg a více) ho ztrácí [31]. Nižší dávky působí také menší vzestup C-reaktivního proteinu (CRP) a mají menší protrombotický účinek. CRP se dnes považuje nejen za ukazatele zánětu, ale přímo za mediátor zánětu a zvýšeného rizika aterosklerotického koronárního postižení. Otázkou zůstává, do jaké míry se máme při dávkování estrogenů řídit plazmatickou hladinou estradiolu [32]. Někteří autoři zdůrazňují, že je lépe se řídit podle klinických příznaků a použít nejmenší dávky estrogenů, které jsou schopny příznaky estrogenního deficitu ovlivnit - zdůrazňuje se potřeba ultranízkých substitučních dávek. V našich podmínkách to ovšem znamená dělení i těch nejmenších tablet a náplastí, které máme k dispozici.

Navíc je rozdíl i v aplikační cestě estrogenů. Transdermálně podané estrogeny se vyhýbají časnému metabolizování v játrech a nedochází k zvýšení prokoagulačních faktorů, jako faktoru VII a fibrinogenu, a také se nezvyšuje jaterní tvorba CRP, amyloidu A a interleukinu-6 [34]. Ve shodě s tím studie ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk study group) prokázala méně tromboembolických příhod u postmenopauzálních žen.

Některé ženy mají geneticky podmíněnou smůlu a estrogeny jim pomohou méně než jiným. Máme na mysli polymorfizmy estrogenních receptorů. Určité genetické varianty estrogenního receptoru ERα jsou spojeny s výrazným účinkem na zvýšení HDL-cholesterolu [35]. Zdá se, že tyto receptory hrají úlohu i při familiární hypercholesterolemii. Nedávné studie ukázaly, že účinek estrogenů závisí na polymorfizmu genů pro apolipoprotein E4 nebo pro myeloperoxidázu. Zdá se tedy, že estrogenní léčba je více či méně protektivní proti rozvoji aterosklerózy podle přítomného genotypu [29].

Můžeme tedy uzavřít, že léčba estrogeny může sloužit jako ochrana před rozvojem aterogeneze. Abychom toho dosáhli, je nutno s estrogenní léčbou začít v době, kdy žena nemá ještě poškozenou cévní stěnu aterosklerotickým procesem, je nejlépe používat přirozené hormony (estradiol), vyhnout se umělým gestagenům a pro ochranu endometria je kombinovat s krystalickým progesteronem aplikovaným lokálně - intravaginálně, podávat estrogeny v malých dávkách a upřednostňovat parenterální podání. Genetickému ovlivnění estrogenního působení se však ani tak nevyhneme.

Podpořeno výzkumným záměrem MSM 002 162 0807.

prof. MUDr. Josef Marek, DrSc.

www.vfn.cz

e-mail: jmarek@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 4. 4. 2007


Zdroje

1. Etxabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing’s disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol 1994; 23: 479-448.

2. Colao A, Pivonello R, Spiezia S et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing’s disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2664-2672.

3. Ježková J, Marek J, Prázný M et al. Vliv hyperkortizolismu na vznik a vývoj aterosklerotických cévních změn. Vnitř Lék 2003; 49: 656-667.

4. Friedman TC, Mastorakos G, Newman TD et al. Carbohydrate and lipid metabolism in endogenous hypercortisolism: shared features with metabolic syndrome X and NIDDM. Endocr J 1996; 43: 645-655.

5. Mancini T, Kola B, Mantero F et al. High cardiovascular risk in patients with Cushing’s syndrome according to 1999 WHO/ISH guidelines. Clin Endocrinol 2004; 61: 768-777.

6. Reincke M. Subclinical Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 43-46.

7. Tauchmanova L, Rossi R, Biondi B et al. Patients with subclinical Cushing’s syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4872-4878.

8. Prázný M, Ježková J, Horová E et al. Impaired microvascular reactivity and endothelial function in patients with Cushing’s syndrome. Physiol Res 2007; Epub ahead of print.

9. Cuneo RC, Salomon F, Watts GF et al. Growth hormone treatment improves serum lipids and lipoproteins in adults with growth hormone deficiency. Metab Clin Exp 1993; 42: 1519 - 1523.

10. Colao A, Di Somma C, Cuocolo A et al. Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after 12 months of growth hormone (GH) in young adult patients with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1874-1881.

11. Rosen T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 336: 285-288.

12. Markussis V, Beshyah SA, Fisher C et al. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultrasonography in symptom-free hypopituitary results. Lancet 1992; 340, 1188-1192.

13. Christ ER, Cummings MH, Albany E et al. Effects of growth hormone (GH) replacement therapy on very low density lipoprotein apolipoprotein B 100 kinetics in patients with adult GH deficiency: a stable isotope study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 307-316.

14. Florakis D, Hung V, Kaltas G et al. Sustained reduction in circulating cholesterol in adult hypopituitary patients given low dose titrated growth hormone replacement therapy: a two year study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 453-459.

15. Law MR, Vald NJ, Wu T et al. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischeamic heart diease in observational studies: data from the BUPA study. British Med J 1994; 308: 363-366.

16. Weaver JU, Monson JP, Noonan K et al. The effect of low dose recombinant human growth hormone replacement on regional fat distribution, insulin sensitivity, and cardiovascular risk factors in hypopituitary adults. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 153- 159.

17. O’Halloran DJ, Wieringa G, Tsatsoulis A et al. Increased serum lipoprotein (a) concentrations after GH treatment in patients with isolated GH deficiency. Ann Clin Biochem 1996; 33: 330-334.

18. Wieringa G, Toogood AA, Ryder WD et al. Changes in lipoprotein (a) levels measured by six kit methods during growth hormone treatment of growth - hormone deficient adults. Growth Hormone IGF Res 2000; 10: 14-19.

19. Maldonado Castro GF, Escobar-Morreale HF, Ortega H et al. Effects of normalization of GH hypersecretion on lipoprotein (a) and other lipoprotein serum levels in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf.) 2000; 53: 313-319.

20. Parkinson C, Drake WM, Wieringa G et al. Serum lipoprotein changes following IGF1 normalization using a growth hormone receptor antagonist in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf.) 2002; 56: 303-311.

21. Tan KC, Shiu SW, Janus ED et al. LDL subfractions in acromegaly: relation to growth hormone and insulin-like growth factor-1. Atherosclerosis 1997; 129: 59-65.

22. Colao A, Di Somma C, Savanelli MC et al. Beginning to end: Cardiovascular implications of growth hormone (GH) and GH therapy. Growth hormone IGF Res 2006; 16, Suppl A: S41.8.

23. Van der Schouw YT, van der Graaf Y, Styerberg EW et al. Age at menopause as a risk factor for cardiovascular mortality. Lancet 1996; 347: 714-718.

24. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133: 993-941.

25. Marek J. Význam ovariálních a testikulárních steroidů v metabolismu lipidů a v aterogenezi. Vnitř Lék 1992; 38: 913-920.

26. Dubey RK, Imthurn B, Zacharia LC et al. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: What went wrong and where do we go from here? Hypertension 2004; 44: 789-795.

27. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice REL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens´Health Iniciative randomized controlled trial. J Amer Med Ass 2002; 2188: 321-333.

28. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Replacement Study (HERS) Research Group. J Amer Med Ass 1998; 280: 605-613.

29. Ouyang P, Michos ED, Karas RH et al. Hormone replacement therapy and the cardiovasular system. Lessons learned and unanswered questions. J Amer Coll Cardiol 2006; 47: 1741-1753.

30. Harman SM, Brinton EA, Cedars M et al. KEEPS the Kronos Early Estrogen Prevention Study. Climacteric 2005; 8: 3-12.

31. Klaiber EL, Vogel W, Rako S. A crique of the Women’s Health Initiative hormone therapy study. Fert Steril 2005; 84: 1589-1601.

32. Phillips LS, Langer LD. Postmenopausal hormone therapy: Critical reappraisal and a unified hypothesis. Fert Steril 2005; 83: 558-566.

33. Tofovic S, Dubey RK, Jackson EK. 2-hydroxyestradiol attenuates the development of obesity, the metabolic syndrome, and vascular and renal dysfunction in obese ZSF1 rats. J Phamacol Exper Therap 2001; 299: 973-977.

34. Menon DV, Vongpatanasin W. Effects of transdermal estrogen replacement therapy on cardiovascular risk factors. Treat Endocrinol 2006; 5: 37-51.

35. Herrington DM, Howard TD, Hawkins GA et al. Estrogen-receptor polymorphism and effects of estrogen replacement on high-density lipoprotein cholesterol in women with coronary disease. N Engl J Med 2002; 346: 967-974.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 4

2007 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se