Význam endokanabinoidního systému v modulaci kardiometabolických rizikových faktorů


Impact of endocannabinoid system in modulation of the metabolic syndrome

Endocannabinoid system, the complex of specific cannabinoid receptors (CB1 and CB2 subtypes) and their endogenous agonistic ligands (endocannabinoids) plays, besides others, an important role in the central and peripheral regulation of food intake, fat accumulation, and lipid and glucose metabolism. Alterations of these functions are associated with endocannabinoid system hyperactivity. The cannabinoid receptor CB1 antagonist rimonabant normalizes the over activated endocannabinoid system which contributes to the regulation of energy homeostasis, and improves lipid and glucose metabolism - decreases body weight, waist circumference, intra-abdominal obesity and triglycerides, increases HDL-C, improves insulin sensitivity according to HOMA index. Results of the international multicentric clinical trials confirm that rimonabant is well tolerated and show antiatherogenic effects (increased adiponectin, decreased marker of inflammation CRP and improvement of LDL profile) as well as decreased percentage of subjects with NCEP/ATPIII (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) defined metabolic syndrome. Thus, the CB1 cannabinoid receptor antagonist rimonabant is suggested to be a prospective drug decreasing cardiometabolic risk factors.

Key words:
cannabinoid receptors - endocannabinoids - antagonist rimonabant - cardiometabolic risk factors


Autoři: A. Šulcová
Působiště autorů: Farmakologický ústav Lékařské fakulty MU, Brno, vedoucí prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2006; 52(6): 615-618
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Endokanabinoidní systém, tj. soubor specifických kanabinoidních receptorů (podtypy CB1 a CB2) a jejich endogenních agonistických ligandů (endokanabinoidů) hraje mimo jiné významnou roli v regulaci příjmu potravy, akumulaci tuku, metabolizmu tuků a glukózy. Při poruchách těchto procesů je endokanabinoidní systém hyperaktivní. V současné době klinicky zkoušený antagonista kanabinoidních receptorů CB1 rimonabant pomáhá hyperaktivitu endokanabinoidního systému normalizovat, a tím přispívá k udržení energetické homeostázy a zlepšuje metabolizmus tuků a glukózy - snižuje hmotnost, obvod pasu, viscerální obezitu a triglyceridy, zvyšuje HDL-C, zlepšuje senzitivitu k inzulinu podle HOMA indexu. Závěry multicentrických mezinárodních klinických studií svědčí při dobré snášenlivosti rimonabantu pro jeho antiaterogenní účinky (zvýšení adiponektinu, snížení CRP - markeru zánětu a zlepšení profilu částic LDL) a vykazují signifikantní snižování procenta subjektů s metabolickým syndromem definovaným podle NCEP/ATPIII (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III). Antagonista kanabinoidních receptorů CB1 rimonabant je proto považován za perspektivní léčivo ke snížení kardiometabolických rizikových faktorů.

Klíčová slova:
kanabinoidní receptory - endokanabinoidy - antagonista rimonabant - kardiometabolické rizikové faktory

Úvod

Povědomí o rozličných biologických účincích kanabinoidů, nejznámějších složek konopí setého (Cannabis sativa), jejich využívání i zneužívání se datuje od pradávna. Kanabinoidů je v rostlině více než 60 z celkového počtu asi 420 izolovaných látek. Nejznámějším kanabinoidem je δ-9-tetrahydrokanabinol (THC) s psychotropním působením, identifikovaný v roce 1964 [1]. Kanabinoidům je však připisováno mnoho dalších perspektivně léčebně využitelných působení.

Přesná identifikace chemické struktury kanabinoidů umožnila poznávání principů farmakologických mechanizmů jejich účinků, tj. vazby na specifické kanabinoidní receptory. Existence specifických kanabinoidních receptorů [2] spřažených s G-proteinem a prostřednictvím nich také s funkcí několika typů vápníkových a draslíkových kanálů [3] byla v buněčných membránách prokázána vazebnými studiemi radiem značených kanabinoidů a metodami imunohistochemickými. Otevřely se tím možnosti k syntetizování dalších látek, které budou mít schopnost se na tyto receptory specificky vázat a buď budou rovněž schopny je stimulovat, nebo je naopak svou vazbou pouze blokovat, čímž se rozšíří možnosti terapeutického využití.

Endokanabinoidní systém

Brzy po potvrzení existence kanabinoidních receptorů (CB receptory) byla identifikována rozdílnost přinejmenším dvou jejich podtypů označovaných jako CB1 a CB2. Velké množství CB1 receptorů je přítomno zejména na nervových zakončeních, především v centrálním nervovém systému, avšak také v periferii na adipocytech, buňkách endotelu, hepatocytech, ve svalech, v gastrointestinálním traktu. CB2 receptory jsou nejhojněji zastoupeny v periferních tkáních (jako jsou varlata, sperma, buňky cévní, hladké svaly střeva, řasnaté tělísko oka) a zejména na buňkách imunitního systému (jako jsou granulocyty, makrofágy, monocyty, polymorfonukleáry, buňky brzlíku a patrových mandlí). Oba podtypy kanabinoidních receptorů byly postupně klonovány, CB1 v roce 1990 a CB2 v roce 1993, shoda mezi nimi je asi 48% [4]. Fyziologické role těchto receptorů a látek tělu vlastních je ovlivňujících byly a jsou předmětem dalších výzkumů. Cílem je hledat látky, které by svým selektivním zásahem jen na některé úrovni kanabinoidních receptorových systémů vyvolávaly pouze určité terapeuticky využitelné účinky s minimálními účinky vedlejšími - nežádoucími [5,6,7,8,9].

Endogenních látek, ligandů kanabinoidních receptorů se podařilo postupně izolovat hned několik. První v roce 1992 z vepřového mozku [10], která byla nazvána anandamid (od sanskrtského slova pro vnitřní štěstí, ānanda). Další endogenní látky (endokanabinoidy) následovaly a byly popsány jako: ester 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) v roce 1995 [11] a 2-arachidonyl glyceryl éter (noladin - od hebrejského slova pro zrození) v roce 2001 [12].

Endokanabinoidy jsou po provokujícím signálu tvořeny z buněčné membrány, z prekurzorů odvozených remodelací fosfolipidu, nejsou skladovány, působí lokálně, jsou rychle biodegradovány metabolizací a zpětným vychytáváním [13]. Soubor endokanabinoidů a jejich specifických receptorů je nazýván endokanabinoidním systémem a všechny jeho fyziologické a patofyziologické úlohy zbývá zcela objasnit.

Perspektivy terapeutického využití ligandů kanabinoidních receptorů

Agonisti kanabinoidních receptorů jsou v současné době posuzovány pro perspektivní terapeutické využití jako potenciální hypnotika, analgetika, antiemetika, antiastmatika, antihypertenziva, imunomodulancia, antiflogistika, neuroprotektiva, antiepileptika, u glaukomu, u „movement disorders“, u alkoholového abstinenčního syndromu [14].

Antagonisti kanabinoidních receptorů jsou již rovněž k dispozici a jsou experimentálně testovány. Z nich rimonabant, antagonista CB1 receptoru, je již i v klinickém zkoušení pro snižování kardiometabolických rizikových faktorů.

Úloha endokanabinoidního systému v regulacích energetické homeostázy, metabolizmu lipidů a glukózy a akumulace tuku

Změny aktivity CB1 receptorů, a to jak v centrálním nervovém systému, tak v periferii se projeví v regulaci energetické homeostázy. V nervových synapsích působí endokanabinoidy jako retrográdní poslové [15]. Po vazbě na CB1 receptory na presynaptických zakončeních nervových buněk totiž svým agonistickým působením brzdí uvolňování neurotransmiterů nebo hormonů, které tyto využívají pro přenos vzruchu. Tak mohou v hypotalamu a v nucleus accumbens interagovat s neuropeptidy regulujícími příjem potravy ve smyslu jejího zvýšení. Je zde prokázána koexprese CB1 receptorů a neuropeptidů jako hormonu uvolňujícího kortikotropin, hormonu koncentrujícího melanin, prepro-orexinu [16]. Naopak blokáda CB1 receptorů příjem potravy, tělesnou hmotnost a viscerální obezitu snižuje [17]. Zvýšení aktivity endokanabinoidního CB1 receptorového systému snižuje také senzitivitu CNS k humorálním signálům z tukové tkáně (viz funkce leptinu), zvyšuje se chuť k jídlu. Silně obézními se stávají laboratorní myši s defektem receptorů pro leptin nebo s navozenou hyperaktivitou endokanabinoidního systému. Blokáda CB1 receptorů antagonistou (rimonabant) nebo odstranění genu pro tento receptor má efekt opačný [18,19].

U myší bez CB1 receptorů bylo prokázáno, že jejich hubený fenotyp je vedle změněných centrálních regulačních mechanizmů zapříčiněn také změnami na periferii v procesech metabolických. Měřeno podle plochy pod křivkou (AUC) je u nich např. zjištěn snížený index inzulinové rezistence [18]. Aktivace CB1 receptorů na adipocytech stimuluje lipoprotein-lipázu, což lze inhibovat antagonistou rimonabantem [16]. Při PCR stanovení exprese mRNA CB1 receptoru v tukové tkání hlodavců byly naměřeny u obézních zvířat 3-4krát vyšší hodnoty, tato upregulace byla signifikantně větší u adipocytů diferencovaných oproti nediferencovaným [20]. Aktivita CB1 receptorů v tukové tkáni ovlivňuje uvolňování adiponektinu, hormonu s působením antiaterogenním (inhibice exprese endoteliálních adhezivních molekul, adheze monocytů na buňky endotelu, migrace a proliferace hladkých svalových buněk, tvorby pěnových buněk, vychytávání oxidovaných LDL částic) a antidiabetickým (zvýšení senzitivity k inzulinu, snižování hladin glukózy v plazmě a intracelulárních triglyceridů, snižování vaskulárního zánětu a též ovlivnění clearence volných mastných kyselin ve svalech). Blokáda CB1 receptorů rimonabantem podporuje expresi mRNA a produkci adiponektinu, což se neděje u CB1 knockoutovaných myší [20], které jsou navíc odolné k rozvoji steatohepatitidy při tukové dietě [21]. Aktivita CB1 receptorů souvisí dále s expresí genů pro lipogenní transkripční faktor SREBP-1c, karboxylázu CoA a syntázu mastných kyselin [21].

Klinické zkoušení účinků rimonabantu na kardiometabolické rizikové faktory

Povolená klinická zkoušení si kladou za cíl ověřit, zda antagonista kanabinoidních receptorů CB1 rimonabant ovlivní kardiometabolické rizikové faktory, jako jsou obezita, alterovaný metabolizmus lipidů a glukózy a inzulinová rezistence i u člověka. Postupně jsou zveřejňovány výsledky dvouletého programu RIO (Rimonabant in overweight/obese patients) [22], placebem kontrolovaných klinických studií, ve kterém bylo sledováno více než 6 600 pacientů ve věku 45-56 let, na dietě 600 kcal/den, při léčbě rimonabantem v dávkách 5 a 20 mg. U 80-95 % pacientů s průměrnou hmotností 94-104 kg a BMI 33-38 kg/m2 byl obvod pasu větší než 88 cm u žen a 102 cm u mužů. Minimálně 12 měsíců setrvalo ve studiích 53-66 % pacientů. Projekt studie byl rozdělen do 4 studií: I. RIO - North America (3 040 pacientů bez diabetu hodnocených po 1 roce a za další 1 rok po rerandomizaci); II. RIO - Europe (1 507 pacientů bez diabetu hodnocených po 2 letech); III. RIO - Lipids (1 036 pacientů bez diabetu hodnocených za 1 rok); IV. RIO - Diabetes (1 045 diabetiků 2. typu hodnocených za 1 rok). Procentuální zastoupení komorbidit bylo následovné: a) dyslipidemie (definovaná jako: LDL ≤ 3,36 mmol/l a/nebo HDL > 1,03 mmol/l a/nebo TG ≤ 1,69 mmol/l) - I. 62.7; II. 60.8; III. 100; IV. 55.7; b) metabolický syndrom ATP III - I. 34,7; II. 41,4; III. 54,0; IV. 79,3; c) hypertenze (definovaná jako: systolický TK ≤ 140 a diastolický TK ≤ 90) - I. 30,4; II. 40,9; III. 27,2; IV. 61,2.

Konzistentní výsledky [23,24] byly ve všech 4 studiích při 20mg dávkování rimonabantu obdrženy za 1 rok léčby a přetrvávaly i při 2letém chronickém podávání. Bylo docíleno signifikantního snížení hmotnosti a obvodu pasu, zlepšení metabolického profilu pacientů (zvýšení HDL-C a snížení triglyceridů, zlepšení senzitivity k inzulinu podle HOMA indexu, 43 % jedinců vykázalo HbA1C < 6,5 %). Signifikantně se snížila procenta subjektů s metabolickým syndromem. Antiaterogenní působení se projevilo zvýšením adiponektinu, snížením markeru zánětu CRP, zlepšením profilu LDL částic. Po celou dobu užívání byl rimonabant dobře tolerován. Výskyt zaznamenaných nežádoucích účinků (nazofaryngitida, bolest hlavy, nevolnost, závrať, chřipkové příznaky, infekce respiračního traktu, úzkost, bolesti v zádech, průjem, gastroenteritida, nespavost, kloubní bolesti) se proti placebu nelišil po žádné z použitých dávek rimonabantu. Náznak většího výskytu po vyšší dávce rimonabantu byl snad jen u nevolnosti a úzkosti. Mnohočetná regresní analýza ukázala, že podstatná část zlepšení lipidových a jiných metabolických parametrů (přibližně 50 %) nebyla závislá na poklesu tělesné hmotnosti.

Rovněž počty pacientů, kteří pro nežádoucí účinky studii nedokončili, byly relativně nízké a mezi skupinami statisticky nevýznamné (v 1. roce - placebo 7,2 %, 5 mg rimonabantu 8,8 %, 20 mg rimonabantu 13,8 %; v 2. roce - placebo 4,7 %, 5 mg rimonabantu 4,5 %, 20 mg rimonabantu 4,7 %). K úmrtím došlo během 2letých studií 4krát na placebu, 3krát na 5 mg rimonabantu, 4krát na 20 mg rimonabantu.

Závěr

Z uvedeného přehledu výsledků experimentálních studií vlivu endokanabinoidního systému v možných modulacích mechanizmů metabolického syndromu, jak jsou v současnosti definovány [25], vyplývá, že blokáda kanabinoidních receptorů podtypu CB1 může významně přispět k potlačování obezity a kardiometabolických rizikových faktorů. Prvním klinicky v současné době představovaným antagonistou těchto receptorů je rimonabant, který zatím v placebem kontrolovaných klinických studiích s populacemi s vysokými kardiovaskulárními riziky vykázal dobrou snášenlivost a bezpečnost při 2letém chronickém užívání, bez negativních změn tepové srdeční frekvence nebo intervalu QT na EKG a se snížením všech sledovaných kardiometabolických rizikových faktorů [26,27].

Práce vznikla při řešení vědecko-výzkumného záměru MŠMT: MSM0021622404

prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc.

www.med.muni.cz

e-mail: sulcova@med.muni.cz

Doručeno do redakce: 8. 3. 2006

Přijato po recenzi: 27. 4. 2006


Zdroje

1. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J American Chem Society 1964; 86: 1646-1647.

2. Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR et al. Determination and characterization of cannabinoid receptor in the brain. Mol Pharmacol 1988; 34: 605-613.

3. Howlett AC, Bidaut-Russell M, Devane WA et al. The cannabinoid receptor: biochemical, anatomical and behavioral characterization. Trends Neurosci 1990; 3: 420-423.

4. Howlett AC, Barth F, Bonner TI et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev 2002; 54: 161-202.

5. Pertwee RG. Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development. Expert Opin Inv Drug 2000; 9: 1553-1571.

6. Williamson EM, Evans FJ. Cannabinoids in clinical practice. Drugs 2000; 60: 1303-1314.

7. Porter AC, Felder CC. The endocannabinoid nervous system: unique opportunities for therapeutic intervention. Pharmacol Ther 2001; 90: 45-60.

8. Rondon P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br J Psychiatry 2001; 178: 107-115.

9. Grotenhermen F, Russo E (eds). Cannabis and cannabinoids. Pharmacology, toxicology, and therapeutic potential. Binghamton NY: Haworth Press 2002.

10. Devane WA, Hanuš L, Breuer A et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258: 1946-1949.

11. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanuš L et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to the peripheral cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacol 1995; 50: 83-90.

12. Hanuš L, Abu-Lafi S, Fride E et al. 2-Arachidonyl Glyceryl Ether, a Novel Endogenous Agonist of the Cannabinoid CB1 Receptor. Proceed Nat Acad Sci USA 2001; 98: 3662-3665.

13. Howlett AC, Breivogel CS, Childers SR et al. Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress. Neuropharmacology 2004; 47: 345-358.

14. Martin BR. Identification of the endogenous cannabinoid system through integrative pharmacological approaches. J Pharm Exp Ther 2002; 301: 790-796.

15. Elphick MR, Egertová M. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001; 356: 381-408.

16. Cota D, Marsicano G, Tschop M et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112: 423-431.

17. Cota D, Marsicano G, Lutz B et al. Endogenous cannabinboid system as a modulator of food intake. Int J Obes Relat Metab Dosord 2003; 27: 289-301.

18. Ravinet Triolou C. CB1 cannabinoid receptor knockout mice leads to leanness, resistence to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int J Obes 2004; 28: 640-648.

19. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L et al. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001; 412: 822-825.

20. Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A et al. The cnnabinoid CB1 antagonist SR141716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa-fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol Pharmacol 2003; 63: 908-914.

21. Osei-Hyiamna D, DePetrillo M, Pacher P et al. Endocannabinoid action at hepatic CB1 receptors fatty acid synthesis: role in diet-induced obesity. J Clin Invest 2005; 115: 1298-1305.

22. Pi-Sunyer FX. Pathophysiology and long-term management of the metabolic syndrome. Obes Res 2004; 12(Suppl): 174S-180S.

23. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1 year experience from RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389-1397.

24. Pagotto U, Pasquali R. Fighting obesity and asscociated risk factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors. Lancet 2005; 365: 1363-1364.

25. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415-1428.

26. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neurosci 2005; 8: 585-589.

27. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 761-775.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 6

2006 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se