Diabetes mellitus 1. typu a autoimunita


Type 1A diabetes mellitus and autoimmunity

Type 1A diabetes mellitus presents the most frequent part of type 1 DM. This disease is caused by an autoimmune destruction of pancreatic β-cells. Genetic, autoimmune and environmental factors are responsible for the development of type 1 diabetes. The most important genes that determinate te development of the disease are genes of Major Histocompatibility Complex (MHC). There is evidence that viral infection acts as a triggering event of autoimmune reaction. The immune response to a microbial determinant would cross-react with host tissues and results in an activation and proliferation of T-lymphocytes that cause destruction of pancreatic β-cells.

Key words:
type 1A diabetes mellitus - HLA-alels - T-lymphocytes - pancreatic β-cells


Autoři: D. Vrlíková ;  M. Mokáň
Působiště autorů: I. interná klinika Jesseniovej lekárskej fakulty UK a Martinskej FN, Martin, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2005; 51(11): 1297-1302
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Diabetes mellitus (DM) 1A predstavuje najvýznamnejšiu podskupinu DM 1. typu. Vzniká na podklade autoimunitnej deštrukcie β-buniek pankreasu. Na vzniku DM 1A sa podieľajú genetické, autoimunitné a environmentálne faktory. Medzi najvýznamnejšie gény, predisponujúce k vývoju tohto ochorenia, patria gény hlavného histokompatibilného systému (MHC). Najpravdepodobnejším spúšťacím stimulom sú vírusové infekcie (najmä Coxsackie vírusy). Skrížená imunitná reakcia medzi mikrobiálnymi determinantmi a vlastnými tkanivami (fenomén molekulového mimikri) vyvolá aktiváciu a následnú proliferáciu T-lymfocytov a spôsobí poškodenie β-buniek pankreasu.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus 1A - HLA-alely - T-lymfocyty - β-bunky pankreasu


Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických porúch charakterizovaná predovšetkým chronickou hyperglykémiou, ktorá vzniká v dôsledku poruchy sekrécie inzulínu, poruchy účinku inzulínu alebo ich kombináciou. Z biochemického hľadiska zasahuje nielen do metabolizmu sacharidov, ale aj tukov a bielkovín. Z hľadiska klinického spôsobuje vznik mikro- a makrovaskulárnych komplikácií s vývojom orgánovo-špecifických degeneračných procesov [11].

Existuje niekoľko klasifikácií DM, staršie zohľadňujúce najmä potrebu exogénneho inzulínu v liečbe tohto ochorenia - IDDM (diabetes závislý od inzulínu - insulin-dependent diabetes), NIDDM (diabetes nezávislý od inzulínu - non insulin-dependent diabetes) alebo vek, v ktorom sa choroba po prvýkrát objaví - juvenilný, adultný DM. Najnovšia klasifikácia sa zakladá najmä na etiológii a rozlišuje dve hlavné skupiny:

  • typ 1 (DM 1), ktorý vzniká primárne následkom deštrukcie β-buniek pankreasu produkujúcich inzulín a
  • typ 2 (DM 2), ktorý je podmienený najmä inzulínovou rezistenciou s postupne sa rozvíjajúcou poruchou sekrécie inzulínu [16].

Diabetes prvého typu sa ďalej delí na 2 podtypy, 1A (DM 1A) a 1B (DM 1B). DM 1A vzniká na podklade autoimunitnej deštrukcie β-buniek pankreasu, DM 1B je idiopatický, pretože príčinu deštrukcie buniek tvoriacich inzulín nepoznáme.

DM 1A predstavuje najvýznamnejšiu podskupinu diabetu prvého typu. Je to komplexná, multifaktorová choroba, ktorú zapríčiňuje autoimunitná deštrukcia β-buniek pankreatických ostrovčekov. Vznik DM 1 podmieňujú genetické, autoimunitné a environmentálne faktory [4].

Úloha genetických faktorov v patogenéze ochorenia sa potvrdila najmä rodinnými štúdiami o konkordantnosti vývoja choroby u súrodencov - pre jednovaječné dvojčatá je pravdepodobnosť vývoja choroby u druhého z dvojčiat približne 40 %, u dvojvaječných sa znižuje na 5 % (toto riziko je však asi 25-50krát vyššie ako všeobecné populačné riziko, ktoré je odhadované na 1-2 ‰). Ak má jedno dieťa v rodine diabetes mellitus typu 1, je riziko vzniku ochorenia do 50. roku života u jeho súrodencov približne 1 : 10 [13]. Z hľadiska rodinného výskytu ochorenia je zaujímavý fakt, že genetickú predispozíciu prenášajú na svoje deti viac muži ako ženy. DM 1 bol dlho považovaný za chorobu detského veku, ale súčasné epidemiologické analýzy ukazujú, že incidencia tohto ochorenia u dospelých je porovnateľná [6]. Choroba je veľmi zriedkavá pred 9. mesiacom života a vrcholí medzi 5.-15. rokom. DM 1A je typický najmä pre kaukazoidnú a černošskú populáciu, v ázijských populáciách sa vyskytuje zriedka. Riziko tohto ochorenia je u obyvateľov vo Fínsku (krajine s najvyšším výskytom na svete) približne 40krát vyššie ako u obyvateľov Číny. Podľa štúdie EURODIAB, zahrňujúcej 44 európskych krajín, ročne pribúdajú 3-4 % pacientov s DM [6].

Tab. 1. Asociácia vybraných ochorení s HLA-alelami, modifikované podľa [13].
Asociácia vybraných ochorení s HLA-alelami, modifikované podľa [13].

Genetická determinácia DM 1A je veľmi komplexná, podmieňuje ho viac ako 20 génov, ktoré v súčasnosti poznáme a určite ešte aj značný počet génov, ktoré zatiaľ nepoznáme. Medzi najvýznamnejšie gény predisponujúce k vývoju DM 1A patria gény hlavného histokompatibilného komplexu (Major Histocompatibility Complex - MHC), ktorý sa u človeka označuje skratkou HLA (Human Leukocyte Antigens).

HLA-genetická oblasť sa nachádza na 6. chromozóme v oblasti 6p21.31. Zahŕňa úsek dlhý 3600 kilobáz (kb), čo predstavuje asi 0,1 % genómu človeka. Odhaduje sa, že okolo 40 % z exprimovaných génov ovplyvňuje procesy imunitnej odpovede [4]. Molekuly HLA a gény, ktoré ich určujú, sa delia do 3 skupín [17]:

A. HLA-oblasť prvej triedy (HLA-I) - tu patria lokusy HLA-A, -B, -C, -E, -F, -G. Produkty týchto génov napomáhajú rozpoznávaniu antigénov T-lymfocytmi (najmä CD8+);

B. HLA-oblasť druhej triedy (HLA-II) - patria tu lokusy HLA-DR, -DQ, -DP, -DM a -DO. Ich úlohou je predkladať spracované peptidové fragmenty antigénov pomocným T-lymfocytom (CD 4+);

c. HLA-oblasť tretej triedy (HLA-III) - patria sem gény pre niektoré zložky klasickej (C2, C4) a alternatívnej dráhy aktivácie komplementu, gény pre niektoré cytokíny (TNF, LT), proteíny teplotného šoku HSP70 a mnohé iné.

Vo vzťahu k DM 1A sa opisujú významné asociácie s HLA-molekulami. Ako prvý bol opísaný menej významný vzťah k molekulám HLA-B8, HLA-B15 a HLA-B18 [9]. V predikcii geneticky podmienenej vnímavosti k vývoju sa neskôr dokázala významnejšia asociácia s HLA-DR3 a HLA-DR4, ktoré kódujú alely HLA-DRB1*0301, resp. HLA-DRB1*04 [16]. Uvedené alely sa vyskytujú u približne 95 % chorých, v bežnej populácii je ich výskyt menší ako 4 % [15]. Ešte významnejšie je DM 1A asociovaný s molekulami HLA-DQ2 a HLA-DQ8, ktoré determinujú alely DQA1*0501 a DQB1*0201, resp. alely DQA1*0301 a DQB1*0302. Predpokladá sa, že predispozičné HLA-molekuly prezentujú patogénne peptidy CD4+ T-lymfocytom, čo následne vedie k spusteniu autoimunitných reakcií lymfocytov a vzniku ochorenia.

Okrem týchto, tzv. susceptibilných (predispozičných) génov sa v etiopatogenéze DM 1 uplatňujú aj protektívne gény. Medzi tieto zaraďujeme najmä molekuly HLA-DR2 (kódovaná HLA-DRB1*1501) a HLA-DQ6 (kódovaná DQA1*0102/DQB1*0602). Tieto molekuly sa považujú za faktor rezistencie - u diabetikov sa vyskytuje len v 1 %, kým v zdravej populácii v 20 % [4].

Vplyv na predispozíciu k vzniku diabetu majú okrem susceptibilných a protektívnych génov aj iné, neutrálne HLA-gény. Ukazuje sa, že určitá špecifická kombinácia HLA alel modifikuje pôvodné riziko vnímavosti k chorobe určované základnou predispozičnou alelou - hovoríme o fenoméne epistázy, ktorý spôsobuje, že relatívne riziko sa pohybuje v rozmedzí od 2 do 10 [4].

diskutovaným problémom v súčasnosti je skutočnosť, prečo niektoré alely, napr. HLA-DQB1 (DQB1*0303), ktoré sú v určitej populácii protektívne, sú v inej predispozičnými [12]. Takisto zatiaľ nie je jasné, prečo sa protektívne alely ako HLA-DRB1*1501 alebo HLA-DQB1*0602 pomerne často vyskytujú aj u chorých. Jedným z vysvetlení by mohlo byť, že v pôvodnej protektívnej alele dochádza k mutácii. Z uvedeného vyplýva, že molekulová analýza interakcie HLA alel a DM neposkytuje úplný obraz o mechanizme vzniku ochorenia [9].

Hlavnou funkciou HLA molekúl je prezentácia peptidov pochádzajúcich z cudzorodých alebo vlastných antigénov bielkovinovej povahy. Tejto funkcii zodpovedá ich biochemická štruktúra. HLA-molekuly trojdimenzionálnym usporiadaním svojich domén reťazcov α a β vytvárajú akýsi žliabok (groove) schopný do seba prijať peptid. Vzájomná interakcia medzi aminokyselinovými jednotkami HLA-molekuly a nadväzovaného peptidu rozhoduje o pevnosti väzby. Časť aminokyselinových jednotiek prezentovaného peptidu ho upevňuje v žliabku a časť vyčnieva do vonkajšieho priestoru, kde sú k dispozícii pre svoje rozpoznanie antigénovým receptorom T-lymfocytov [2].

Analýza žliabkov molekúl DQ2 a DQ8 asociovaných s DM 1A odhalila odlišnosť väzobného miesta (vrecka) pre 9. pozíciu prezentovaného peptidu od iných DQ molekúl. Pri molekulách DQ2 a DQ8 sa v 57. pozícii ich β-reťazca vyskytuje serín alebo alanín (non-Asp), v ostatných DQ molekulách sa na tejto pozícii nachádza kyselina asparágová (Asp). Až 96 % diabetikov je homozygótnych pre non-Asp oproti 19,5 % v bežnej populácii [4]. O tom, či sa peptid naviaže, rozhoduje prevažne aminokyselinová jednotka v 57. pozícii žliabku, ktorá sa nachádza na jeho konci a slúži ako molekulový vrátnik. Ak je v tejto pozícii nenabitá aminokyselinová jednotka, napr. alanín alebo serín, peptid sa do vrecka môže naviazať a jeho ukotvenie je pevné, lebo negatívne nabitá aminokyselinová jednotka peptidu v 9. pozícii vytvára silnú iónovú väzbu s kladne nabitým arginínom (Arg) na 79. pozícii α-reťazca DQ-molekuly. Pevná väzba zároveň predĺži dobu expozície peptidu autoreaktívnym T-lymfocytom s následným rozvojom autoimunitnej odpovede. Ak je však 57. pozícia β-reťazca obsadená kyselinou asparágovou, peptid sa do vrecka nemôže nadviazať pre sterickú zábranu, ktorá sa vytvára pri iónovej interakcii medzi Asp v β-reťazci a Arg v α-reťazci žliabku (4). Peptidy, ktoré sa viažu do žliabku DQ8 molekúl, sa už podarilo identifikovať - ide o peptid SHLVEALYLVCGERG pochádzajúci z pozícií 9-23 β-reťazca inzulínu a peptid IARFKMFPEVKEK z dekarboxylázy kyseliny glutámovej (skratky označujú jednopísmenové označenie aminokyselín).

Tab. 2. Predispozičné a protektívne HLA-haplotypy pri DM 1A [3].
Predispozičné a protektívne HLA-haplotypy pri DM 1A [3].

Okrem HLA-génov, ako sa uvádza vyššie, sa na genetickej determinácii podieľajú aj iné gény - nazývané inzulin dependentný diabetes mellitus susceptibilné gény - označované skratkou IDDM a príslušným číslom. Spomínané HLA-gény majú označenie IDDM 1. Skratkou IDDM 2 je označovaný gén pri inzulín (11p15.5, konkrétne úsek génu na jeho 5´-konci. Pre túto oblasť je typický polymorfizmus pozostávajúci z variabilného množstva opakujúcich sa jednotiek (VNTR. Podľa počtu VNTR rozlišujeme dva typy alel - VNTR I sú alely s 26 - 63 opakujúcimi sa úsekmi, VNTR III obsahujú 140-210 opakujúcich sa úsekov. S vývojom DM 1A sa spája homozygótnosť VNTR I, ktorá je často asociovaná s haplotypom HLA-DR4. Alela VNTR III sa naproti tomu považuje za ochranný faktor. IDDM 4 (11q13 pravdepodobne determinuje proteín FADD, ktorý je súčasťou proteínových molekúl, ktoré sa zúčastňujú na procesoch apoptózy. IDDM 7 je genetická oblasť na chromozóme 2q31-33 nesúca gén NeuroD, ktorý sa môže podieľať na morfologickom vývoji β-buniek pankreasu. IDDM 12 (2q33 kóduje molekulu CTLA4, ktorá sa zúčastňuje na regulácii aktivácie T-lymfocytov. IDDM 13 (2q34-35 je oblasť, v ktorej sa nachádza NRAMP1 gén, ktorý kóduje proteín zodpovedný za prirodzenú rezistenciu makrofágov na intracelulárne parazitujúce mikroorganizmy [4].

Vznik asi 80 % DM 1A mimo rodín diabetikov a len 40 % u jednovaječných dvojčiat poukazujú na existenciu ďalších významných činiteľov v patogenéze tohto ochorenia, a to faktorov vonkajšieho prostredia, ktoré pôsobia ako tzv. spúšťací stimul. Z faktorov prostredia sa často diskutuje o úlohe predčasného ukončenia kojenia detí a následného kŕmenia detí kravským mliekom. Postavenie proteínov kravského mlieka v indukcii DM 1A je však stále nejasné. V sére od diabetických detí sa dokazujú početné protilátky proti viacerým proteínom kravského mlieka, prečo však vznikajú je nejasné, snáď u geneticky predisponovaných jedincov sa tolerancia na antigény mlieka, na rozdiel od zdravých detí, nevytvára.

Najpravdepodobnejším spúšťacím stimulom sú však vírusové infekcie - najmä Coxsackie vírusy, vírus rubeoly, parotitídy a cytomegalovírus. Presný mechanizmus, akým vírusy zasahujú do vývoja DM, zatiaľ nie je známy, existuje niekoľko teórií. Môže ísť o priame poškodenie β-buniek, o poruchu regulačných mechanizmov kontroly aktivity self-reaktívnych T-lymfocytov. S najväčšou pravdepodobnosťou sa však jedná o fenomén molekulového „mimikri“, ktorého podkladom je zhoda medzi determinantami mikróbneho antigénu a autoantigénu (napr. peptid z proteínu P2C Coxsackie vírusu kmeňa B4 má rovnaké zloženie ako peptid pochádzajúci z dekarboxylázy kyseliny glutámovej. Ak vírus obsahuje epitop, ktorý napodobňuje β-bunkový proteín, taká vírusová infekcia môže spustiť autoimunitné reakcie [12]. Pri imunitnej odpovedi na daný mikrób dochádza k aktivácii a následnej proliferácii klonov T-lymfocytov, ktoré na jednej strane zlikvidujú infekčný agens, ale na druhej strane sa súčasne obrátia aj proti vlastným tkanivám. Ďalšou v súčasnosti diskutovanou hypotézou vzniku ochorenia je teória o nadmernej čistote vonkajšieho prostredia, čoho následkom je deficientný vývoj imunitného systému u novorodencov s následnými autoimunitnými reakciami. V literatúre je popisovaných aj niekoľko prípadov pacientov, u ktorých sa objavili ICA protilátky a následne sa rozvinul DM 1A po liečbe interferónom α [6].

V prípade rozvoja diabetes mellitus 1. typu sú autoimunitnou reakciou postihnuté β-bunky Langerhansových ostrovčekov pankreasu produkujúce inzulín. V dobe rozvoja imunitnej reakcie proti β-bunkám nachádzame v blízkosti ostrovčekov a obmedzene aj v periférnej krvi morfologické a funkčné abnormality subpopulácií buniek imunitného systému. Zásadnú úlohu v procese autoimunitnej deštrukcie β-buniek pankreasu hrá TH1 subpopulácia pomocných (CD4+) T-lymfocytov, ktorá koordinuje imunitnú odpoveď a prostredníctvom interleukínu-2 a interferónu γ indukuje a akceleruje deštrukciu β-buniek. TH2 subpopulácia „súťaží“ s TH1 subpopuláciou a predstavuje protektívny faktor. Choroba teda vzniká v prostredí poruchy rovnováhy medzi oboma populáciami pomocných T-lymfocytov [5]. Aktivované makrofágy poškodzujú terčové bunky jednak svojím priamym cytotoxickým pôsobením (produkciou a uvoľňovaním intermediárnych produktov kyslíka a dusíka a jednak nepriamo produkciou cytokínov (najmä TNF, ktoré v β-bunkách indukujú apoptózu. Pri prvotnom poškodení vlastných tkanív dôjde k prezentácii ďalších antigénov, ktoré boli dovtedy skryté a T-lymfocyty ich nerozpoznávali, čo naštartované reakcie ďalej akceleruje. Na rozvoji autoimunitného procesu sa súčasne podieľa aj porucha regulačných mechanizmov, nerovnováha v cytokínovej sieti, ktorá sa mení v prospech proinflamačných (IL-1, IL-2, TNF, IFN-γ na úkor antiinflamačných faktorov (IL-4, IL-10. Cytotoxické T-lymfocyty (CD8+) sú v procese autoimunitnej deštrukcie efektorovou populáciou buniek a svojimi cytotoxickými mediátormi priamo deštruujú β-bunky pankreasu [5].

Tab. 3. DM 1A-predispozičné gény [3].
DM 1A-predispozičné gény [3].

V iniciálnej fáze ochorenia pozorujeme periduktálnu a perivaskulárnu infiltráciu prevažne mononukleovými bunkami (periinzulitída, po ktorej nasleduje invazívnejšia inzulitída - histologická štruktúra Langerhansových ostrovčekov sa mení a dostáva tvar typický pre lymfatické uzliny. Na tejto prestavbe tkaniva sa zúčastňuje predovšetkým lymfotoxín β (LTβ, ktorý je za fyziologických okolností nevyhnutný pre vývoj charakteristickej štruktúry lymfatických uzlín. Význam bunkovej imunity v patogenéze DM 1A dokazuje aj skutočnosť, že inzulitída sa dá experimentálne preniesť transplantáciou TH1-lymfocytov, ale nie sérom od NOD2-myši, ktorá diabetes mellitus závislý od inzulínu spontánne vyvíja [4].

B-lymfocyty, resp. z nich vydiferencované plazmocyty, produkujú protilátky - hlavný marker inzulitídy v periférnej krvi. Interakcia genetickej výbavy a faktorov vonkajšieho prostredia spustí autoimunitnú odpoveď, objavenie sa protilátok v sére pacientov je prvým znakom počínajúcej deštrukcie pankreatických β-buniek [6]. V plazme chorých s DM 1A sa nachádzajú početné protilátky, z ktorých väčšina sa ale na deštrukcii β-buniek nezúčastňuje, aspoň nie v počiatočných fázach choroby, sú len odrazom deštruktívneho procesu. Najrozšírenejšími sú protilátky proti bunkám Langerhansových ostrovčekov (ICA - anti-islet cell antibodies, ktoré reagujú proti membránovým a cytoplazmovým antigénom prítomným nielen v β-bunkách (produkujúcich inzulín, ale aj proti α-bunkám (produkujúcim glukagón a δ-bunkám (produkujúcim somatostatín.

Najlepšie charakterizované antigény sú dve veľmi príbuzné tyrozínfosfatázy β-buniek - IA-2α (protilátky sa dajú dokázať približne u 2/3 chorých) a IA-2β (protilátky u 60 % pacientov). ICA-protilátky sa objavujú v plazme už niekoľko mesiacov až rokov pred samotnými klinickými prejavmi, čo naznačuje možnosť ich využitia v predikcii vývoja ochorenia u prvostupňových príbuzných. Ďalšími protilátkami, ktoré sa vyskytujú u takmer 90 % pacientov, sú protilátky proti inzulínu (IAA) a takisto sú v nízkych titroch prítomné už v asymptomatickej fáze. IAA protilátky obmedzujú terapeutické podávanie inzulínu. Pre DM 1A sú ďalej typické aj protilátky proti GAD (GADab, dekarboxyláza kyseliny glutámovej, vyskytuje sa vo viacerých orgánoch a najvyššiu aktivitu má v mozgu), ktoré sú v čase diagnózy prítomné u približne 80 % pacientov [4].

Postavenie ICA, IAA a GADab vo vývoji DM 1 poskytujú viaceré práce. Dôkladná štúdia sa robila v skupine 491 švédskych detí s čerstvo diagnostikovaným DM 1A a v kontrolnej skupine 415 zdravých detí. Priemerný vek detí bol 9 rokov (0-15), rovnako boli zastúpení chlapci a dievčatá. U diabetických detí boli pozitívne nálezy GADab 70 %, ICA 84 % a IAA 56 %. U zdravých detí pozitívne nálezy boli: GADab 4,1 %, ICA 4,1 % a IAA 2,8 %. Pozitivita GADab u diabetických dievčat bola 75-80 %, u diabetických chlapcov 60-65 % [8]. Vandewalle et al. (1995) sledovali výskyt autoprotilátok pacientov s DM 1A v závislosti od veku, v ktorom sa ochorenie prejavilo. Kým pri ochorení v prvej dekáde (0-9 rokov) GADab boli pozitívne u 64 %, v druhej dekáde stúpol počet pozitívnych stanovení na 80 %, v tretej a štvrtej dekáde sa udržiaval na 78 %. Naproti tomu pozitivita ICA bola u pacientov v prvej dekáde 86 %, v druhej 84 %, v tretej a štvrtej klesala na 60 %. V prvej dekáde bola pozitivita IAA 78 %, v druhej 43 %, v tretej a štvrtej 29 % [19].

Krátko po objasnení úlohy protilátok v etiopatogenéze DM 1 sa zistilo, že tieto protilátky sú detegovateľné aj v sére niektorých pacientov s DM 2. typu. Pre túto skupinu bol okrem protilátkovej pozitivity typický vek viac ako 35 rokov, váhový úbytok. Ďalej bolo dokázané, že u týchto pacientov dochádza oveľa skôr k „zlyhaniu“ liečby perorálnymi antidiabetikami a skôr ako pacienti bez protilátovej pozitivity (priemerne za 3 roky od začiatku liečby) sa stávajú inzulín-dependentými. Tento typ DM sa označuje LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults), diabetes mellitus typu 1,5 alebo pomaly progredujúci diabetes 1. typu [14]. Diagnostickými kritériami pre LADA teda sú, okrem veku, prítomnosť cirkulujúcich protilátok (tento autoimunitný marker odlišuje LADA od DM 2) a potreba inzulinoterapie po minimálne 6 mesiacoch od diagnózy (čím sa LADA odlišuje od DM 1) [7]. Najrýchlejšie k absolútnej potrebe exogénneho inzulínu dospejú pacienti s pozitívnymi GADab. Asociácia s HLA komplexom a autoimunitné procesy sú u pacientov s LADA rovnaké ako u pacientov s DM 1 [10].

DM 1A je chronická, pomaly progredujúca choroba. Vplyvom rozličných genetických, autoimunitných a environmentálnych faktorov dochádza k deštrukcii β-buniek pankreasu, ktoré takto nedokážu tvoriť inzulín. Preto rozhodujúcim krokom v terapii DM 1A je podávanie exogénneho inzulínu. U väčšiny pacientov sa v priebehu prvých mesiacov liečby vyvinú antiinzulínové protilátky. Tieto však len výnimočne spôsobujú klinické problémy.

Vychádzajúc z autoimunitnej patogenézy DM 1, skúšala sa jeho liečba imunosupresívami s cieľom tlmiť prebiehajúci autoimunitný proces. Vzhľadom na nutnosť dlhodobej aplikácie imunosupresívnej liečby bolo problémom jej toxické pôsobenie, navyše jej prerušenie obnovilo progresiu choroby, takže v súčasnosti sa od používania imunosupresív v liečbe DM 1 ustúpilo [20].

Odhalenie rozhodujúcej úlohy lymfotoxínu β (LTβ) v prestavbe tkaniva Langerhansových ostrovčekov viedlo k myšlienke využiť neutralizáciu tohto cytokínu v terapii. Myšiam NOD sa podávali chimérové molekuly „receptor pre LTβ-IgG“ a zistilo sa, že tieto molekuly dokázali zabrániť vzniku diabetu, ba dokonca pri myšiach, ktoré už chorobné prejavy mali, aplikácia komplexu „LTβR-IgG“ (vytváranie chimérových molekúl s použitím IgG sa robí pre predĺženie biologického polčasu preparátu) redukovala ich závažnosť. Výsledky ukázali, že neutralizáciou LTβ možno blokovať vývoj autoimunitných procesov a to dokonca aj vtedy, keď sa s liečbou začalo až po ich spustení [4].

Ako sľubný terapeutický zásah sa zatiaľ javí aj podávanie α-galaktozylceramidu. Táto látka stimuluje NK T-lymfocyty, ktoré začnú vo zvýšenej miere produkovať IL-4, ktorý pomáha vyrovnať nerovnováhu v cytokínovej sieti tlmením nadmernej aktivity TH1 lymfocytov.

V etiopatogenéze diabetes mellitus 1. typu ostáva stále množstvo nezodpovedaných otázok. Svoje miesto tu nesporne má celá rada genetických, autoimunitných a environmentálnych faktorov. Dôležitými úlohami v najbližších rokoch bude najmä identifikácia všetkých susceptibilných HLA aj non-HLA génov, ktoré sa podieľajú na rozvoji ochorenia a presná identifikácia ich úlohy v patogenéze nielen DM1A, ale aj iných autoimunitných chorôb.

MUDr. Daniela Vrlíková

I. interná klinika JLF UK a MFN

Kollárova 2

036 01 Martin

Slovenská republika

e-mail: daniela.v@pobox.sk

Doručeno do redakce: 14. 1. 2005

Přijato po recenzi: 20. 4. 2005


Zdroje

1. Acton RT. The major histocompatibility complex. In: Rich RR (ed). Clinical Imunolgy, Principles and Practice. London, Edinburg, New York, Philadelphia, St. Louis, Sydney, Toronto: Mosby 2001: 6.1-6.13.

2. Buc M. Klinická imunológia. Bratislava: Veda 1997.

3. Buc M. Imunológia. Bratislava: Veda 2001.

4. Buc M, Shawkatová I. Imunopatogenéza diabetes mellitus 1A. J Čes Slov pediatria 2002; 57: 299-305.

5. Černá M, Žďárský E, Anděl M. HLA-systém a diabetes mellitus 1. typu. J DMEV 2000; 2: 8-15.

6. Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 Diabetes: recent developments. Brit Med J 2004; 328: 750-754.

7. Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) making it less latent. Autoimmunity 1999; 29: 65-83.

8. Hagopian WA, Sanjevi CB, Kockum I et al. Glutamate decarboxylase, insulin, islet cell autoantibodies and HLA typing to detect diabetes in a general population - based study of Swedish children. J Clin Invest 1995; 95: 1505-1511.

9. Larsen CE, Alper CA. The genetics of HLA-associated disease. J Curr Opin Imunol 2004; 5: 660-667.

10. Leslie D, Valeri C. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diabetes Voice 2003; 48: 14-16.

11. Mokáň M. Diabetes mellitus. In: Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M (eds). princípy internej medicíny. Bratislava: SAP 2001: 2152-2182.

12. Mokáň M. Diabetes mellitus. In: Šašinka M, Nyulassy Š, Badalík L (eds). Vademecum medici. Martin: Osveta 2003: 959-982.

13. Novák J, Anděl M. Buněčná imunita v patogenezi diabtes mellitus 1. typu. J DMEV 2001; 4: 7-11.

14. Palmer JP, Hirsch IB What´s in a name: Latent autoimmune diabetes of adults, type 1,5, adult-onset, and type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 536-538.

15. Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. Endocrinal Metab Clin North Am, 2004; 33: 1-16.

16. Robles DT, Eisenbath GS. Diabetes and related autoimunne diseases. In: Rich RR (ed). Clinical Imunology, Principles and Practice. London, Edinburg, New York, Philadelphia, St.Louis, Sydney, Toronto: Mosby 2001: 82.1-82.18.

17. Stites DP, Terr AI. Základní a klinická imunologie. Praha: Victoria Publishing 1994.

18. Turský T, Banduchová E. Dekarboxyláza glutamátu - autoantigén pri inzulín-dependentnom diabetes mellitus. J Bratislav Lek Listy 1999; 100: 85-88.

19. Vandewalle ChL, Falorni A, Svanholm S et al. High diagnostic sensitivity glutamate decarboxylase autoantibodies in insulin dependent diabetes mellitus with clinical onset between age 20-40years. J Clin Invest 1996; 98: 2597-2603.

20. Virella G, Goust JM. Organ-specific autoimunne diseases. In: Virella G. (ed). Medical imunology. New York, Basel: Marcel Dekker 2001: 341-376.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 11

2005 Číslo 11

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se